Чем опасна генная инженерия
Влияние ГМО на организм человека
В настоящее время ведётся широкомасштабное производство целого ряда модифицированных культур (соя, картофель, кукуруза, сахарная свекла, тыква, папайя)
За последние несколько лет в мире более чем в 20 раз возросли посевные площади под трансгенные растения. В нашей стране использование биотехнологий и генной инженерии позволяет получать различные ферментативные и витаминные препараты, диагностические средства, микробиологические средства защиты растений, антибиотические средства.
Достижения в генной инженерии нашли своё применение в медицине, сельском хозяйстве, производстве лекарственных средств.
Полученные в результате использования генных технологий продовольственное сырьё и пищевые продукты приобретают новые свойства. Они становятся более устойчивыми к неблагоприятным факторам внешней среды (мороз, избыток или недостаток влаги, к тем или иным заболеваниям), что и вызывает определенный интерес у производителей продовольственного сырья и пищевых продуктов.
В тоже время некоторые ученые в разных странах мира, в том числе и в России, считают, что применение пищевых продуктов, полученных с использованием генных технологий, должно быть ограничено, так как еще нет достаточных данных об отдаленных последствиях таких продуктов на организм человека.
Широкое использование трансгенных растений и животных ставит перед медицинской наукой целый ряд важнейших вопросов, таких как: оценка возможного изменения пищевой ценности, безопасности новых видов продовольствия, изучение проявления незаданных эффектов, таких как аллергических реакций, непредсказуемых отдаленных последствий мутагенного и канцерогенного характера.
Эксперты выделяют следующие главные опасности употребления в пищу генетически модифицированных продуктов:
— подавление иммунитета, аллергия и метаболические расстройства, в итоге прямого воздействия трансгенных белков.
— всевозможные патологии здоровья вследствие выхода в свет в ГМО новых белков или ядовитых для человека товаров метаболизма.
— появление стойкости болезнетворной микрофлоры человека к антибиотикам.
— патологии здоровья, связанные с скоплением в организме человека гербицидов.
— снижение поступления в организм важных элементов.
— отдаленные канцерогенный и мутагенный эффекты.
(c) Федеральное бюджетное учреждение здравоохранения «Центр гигиены и эпидемиологии в Рязанской области», 2006-2021 г.
Адрес: 390046, Рязанская область, город Рязань, ул. Свободы, дом 89
Все боятся покупать продукты с ГМО. Но действительно ли они опасны? Разбираемся с биологом РАН
Ольга Катасонова
Результаты работы генных инженеров спасают людей от коронавируса и гемофилии, а растения — от вымирания. Но многие люди до сих пор ошибочно полагают, что генетически модифицированные организмы (ГМО) опасны. «СПИД.ЦЕНТР» поговорил с кандидатом биологических наук, старшим научным сотрудником сектора молекулярной эволюции ИППИ РАН Александром Панчиным о том, почему ГМО не вредны и как уже миллионам людей «вкололи» генномодифицированные продукты — например, вакцину «Спутник V».
— Что такое ГМО? Это сильно отличается от селекции?
— Я люблю приводить такой пример, показывающий бессмысленность самого понятия «ГМО»: очень часто по телевизору показывают больших, накачанных быков породы «бельгийская голубая» и говорят: «Смотрите, это страшное ГМО, вот что ученые сделали». На самом деле эта порода быков выведена селекционерами, и у животных произошла мутация, из-за которой «сломался» ген, ограничивающий рост мышечной ткани. Поэтому они получаются такие накачанные. Так вот, этот бык — это естественный, натуральный, «органик», без ГМО.
Но ту же самую мутацию можно создать в лаборатории с помощью генной инженерии. Ученые подсмотрели ее в природе, а потом воспроизвели: сделали супернакачанных мышек — вот они уже ГМО. Мутация и в случае с мышами, и в случае с быками абсолютно одна и та же.
Мораль истории в том, что судить об организме стоит не по тому, каким методом он был получен, а по тому, что собственно в нем генетически изменилось. Генная инженерия как метод изменения ДНК — это метод гораздо более точный, сфокусированный, по сравнению с методом селекции.
При селекции мы пользуемся теми мутациями, которые спонтанно возникают в процессе эволюции того или иного вида. Они могут быть в абсолютно любых участках ДНК, в любых генах и приводить к разным последствиям. И были примеры, когда в результате селекции выводили сорта растений, которые были токсичными для человека. Например, были сорта картошки «Ленапе» и «Магнум-бонум», которые содержали повышенную концентрацию соланина — токсичного гликоалкалоида. Их потом отзывали с рынка. В случае с генной инженерией мы вносим какую-то конкретную мутацию, которая уже где-то изучалась, уже знаем про ее последствия, и в этом случае прогноз гораздо более предсказуемый.
— Мы часто видим на продуктах надпись «не содержит ГМО», а против селекции никто не выступает. Как вы считаете, почему так происходит?
— Вообще, страхи перед ГМО подпитываются и определенным маркетингом. Производители самой обычной продукции, чтобы заинтересовать покупателей, могут отмечать, что их продукция не содержит ГМО. Любопытно, что часто это делают даже в ситуациях, когда никаких ГМО-аналогов у этой продукции нет. Не существует генетически модифицированного мяса: на рынке нет ГМО-коров, ГМО-свиней. Была история про создание генетически модифицированной свиньи, но на рынок она так и не поступила. Яйца не содержат ГМО, нет ГМО-молока, ГМО-апельсинов.
Понятно, что это такой маркетинговый прием, и раз производители хвалятся тем, что их продукт чего-то не содержит, значит, это что-то вредное, иначе зачем они хвалились бы? А те, которые не пишут, что у них этого нет, возможно, у них это есть.
Бывает ГМО-кукуруза, соя, картошка. И есть замечательная история, как ученые сделали генетически модифицированную гавайскую папайю — устойчивую к вирусу, который уничтожил практически всю папайю на Гавайях. Ее удалось спасти только благодаря генной инженерии.
— То есть, если бы не ГМО, ее бы сейчас не было?
— Да, если бы не генная инженерия, то не было бы этой папайи. Или ее было бы так мало, что нельзя было бы экспортировать.
— А каких еще вещей не существовало бы, если бы не генная инженерия?
— Случай, схожий с ситуацией с папайей, происходит прямо сейчас с бананами. Они размножаются бесполым путем, вегетативно, и у них очень низкое генетическое разнообразие. Грибковая инфекция стала угрожать одному из самых популярных сортов бананов, который называется «Кавендиш». И с этим ничего сделать не могли, пока не пришли генные инженеры и не придумали ГМО-банан, который абсолютно не боится этой инфекции. Я не знаю, насколько он массово внедрен, но это история про то, как с помощью генной инженерии можно ликвидировать угрозу исчезновения очень ценной культуры.
— Какие задачи может решить работа генных инженеров?
— Раньше моим любимым примером был инсулин. Его производят с помощью генетически модифицированных микроорганизмов. До этого использовали инсулин из животных — он хуже, и его сложнее добывать. Сейчас его синтезируют из ГМО-микроорганизмов. Он более качественный, его легче производить, он доступнее, его всем хватает, цены невысокие — это все за счет генной инженерии. Сейчас любимый пример — история с вакцинами. Я привился «Спутником». Вакцина «Спутник» — продукт генной инженерии, результат того, что взяли оболочку аденовируса и поместили ген S-белка коронавируса SARS-CoV-2 в оболочку. Она доставляет ген в клетку человека, в мышечную ткань в месте инъекции, там клетки производят S-белок и дальше обучают иммунную систему реагировать на настоящий коронавирус. Не совсем корректно говорить, что вакцина людей генномодифицирует, это никак не повлияет на потомство или еще на что-то.
Тем не менее сама конструкция, которую вводят (вирус не принято называть организмом), — это генетически модифицированный продукт. Ничего страшного. Не только «Спутник» такой, но и вакцины от AstraZeneca и Johnson&Johnson тоже аденовирусные векторы.
Сейчас люди не только едят ГМО — миллионам людей по всему миру вкололи генетически модифицированные конструкции в виде вакцин. В этом нет ничего ужасного. Эти конструкции используются десятки лет в исследованиях генной терапии. Это еще один подход в медицине, когда ученые исправляют дефекты у людей с генетическими заболеваниями, вставляя исправленные копии человеческих генов в те или иные клетки пациентов. Так ученые смогли вылечить один из вариантов гемофилии — болезни, при которой плохо сворачивается кровь. Все помнят историю про царевича Алексея, которого пытались лечить всякие колдуны типа Распутина. Медицина ничего не могла тогда сделать несмотря на то, что были несопоставимые деньги и влияние. Теперь же благодаря генной инженерии это заболевание излечимо. Сейчас бояться ГМО странно.
— Те, кто боится ГМО, приводят, например, аргумент, что ГМО не изучены. Это так?
— Генетикой люди занимаются достаточно давно, а созданием генномодифицированных организмов — десятки лет, есть исследования, основанные на изучении нескольких поколений кормившихся ГМО животных. Но сама постановка вопроса очень странная: дело в том, что продукция генной инженерии, ГМО-организмы и т. д., не могут кого-то генномодифицировать. В них самих немного изменилась ДНК, но и при обычной селекции это тоже происходит. Почему тогда люди, которых беспокоит изменение в ДНК во время генной инженерии, не задают те же вопросы при селекции? Их аргумент, что-то «проверено временем», несостоятелен: эволюцию никто не отменял. Если у вас есть какой-то выведенный сорт, все равно он меняется, в каждом поколении будут появляться мутации. Их при этом никто не изучает, не контролирует, не смотрит, что случится с тем или иным геном в процессе эволюции. И если кто-то хочет привести аргумент, что-то, по его мнению, недостаточно изучено, то пусть откажется вообще от всех продуктов, где есть ДНК — примерно от всех продуктов питания. Можно оставить себе сахар, соль — то есть чистый какой-то продукт, не животного и не растительного происхождения. Ну или переработанный так, что от него осталось только какое-то одно химически чистое соединение. Это абсурдно.
— Противники ГМО также утверждают, что такие продукты могут вызывать аллергию. Это правда?
— За всю историю создания ГМО был лишь один пример, который потенциально мог быть аллергенным, и его на рынок не выпустили. Это касалось использования гена из бразильского ореха, и была вероятность, что у тех людей, у которых аллергия на бразильский орех, останется аллергия и на этот ГМО, который хотели сделать.
Но это не точно, здесь необходимо пояснить: аллергия возникает на какой-то конкретный белок. Например, если у человека аллергия на краба и я найду у краба тот белок, который ее вызывает, перенесу ген, кодирующий этот белок, в пшеницу, то у человека будет, возможно, аллергия на эту пшеницу. Но у краба несколько десятков тысяч генов. И только один из них сдержит, скорее всего, тот белок, на который у человека аллергия. То есть, если я возьму пшеницу, у которой будет какой-то ген из краба, взятый произвольным образом (не специально, чтобы вызвать аллергию, а просто случайно), то вероятность того, что у человека будет аллергия, одна на несколько десятков тысяч. Потому что нужно, чтобы был конкретный аллерген. Это такая приблизительная математика.
У людей есть ощущение, что если я беру какой-то ген какого-то организма, то я новому, генномодифицированному, передаю некую метафизическую сущность — но это не так.
— И, конечно, самый большой страх тех, кто боится ГМО, это онкология. Есть ли какие-то данные о связи ГМО с онкологией?
— За всю историю исследований ГМО была только одна работа, где их связывали: крыс кормили генномодифицированной пшеницей и смотрели на склонность к онкологическим заболеваниям. Но с этим исследованием все не так просто. Во-первых, во время работы не проводился никакой статистический анализ — если его провести, станет понятно, что итоги эксперимента находятся в рамках случайного разброса. Во-вторых, там показывали фотографии: «Смотрите, эта крыса ела ГМО, какая у нее крупная опухоль». Но точно так же были крысы с крупными опухолями, которые не ели ГМО. А вообще, у крыс, на которых проводилось это исследование, — к полутора годам жизни возникает рак в 40% случаях.
— Сама технология ГМО осложняет и удорожает производство или нет?
— С одной стороны, вы закладываете какие-то средства на работу ученых в лаборатории. Но с другой — решаете какую-то проблему: создали папайю, устойчивую к вирусу. Вы решили проблему — у вас стало больше урожая, он стал здоровее. Или вы сделали картошку, которая устойчива к колорадским жукам. У вас, опять же, урожайность повысилась, затраты на использование инсектицидов снизились, потому что они вам уже не нужны. И в конечном итоге продукт может получиться дешевле.
— В России запрещено выращивать растения с ГМО, но разрешен ввоз продукции с ГМО. Как вы считаете, почему наши политики не хотят развивать это в России?
— Я думаю, это просто популизм. Не уверен, что депутаты разбираются в вопросах генной инженерии существенно лучше, чем среднестатистический человек. А в России примерно три четверти россиян предпочтут продукцию без ГМО. Чтобы удовлетворить избирателя, по этому вопросу депутаты так и голосуют. И они сами также могут думать. Если бы среди депутатов были ученые-биологи, у нас бы, наверное, все было по-другому.
ГМО: мифы и реальность. Вредны ли генно-модифицированные организмы для здоровья?
Генно-модифицированные ДНК и белки
Всех интересует вопрос: несет ли какие-то дополнительные риски для здоровья употребление генно-модифицированных продуктов по сравнению с употреблением обычных продуктов, выведенных методами селекции? Следует отметить, что ГМО-продукты отличаются от обычных наличием генно-модифицированных ДНК и белков, чужеродными для человека.
Считается, что чужеродная ДНК чисто гипотетически может встраиваться в клетки организма или в бактерии, формирующие микробиоту (микрофлору) кишечника. Однако ДНК, попадая в пищеварительный тракт, подвергается расщеплению и теряет свои свойства кодировать белки.
Так, например, в пищеварительный тракт попадает огромное количество чужеродных для человека ДНК рыбы, мяса, растительной пищи. Однако никаких последствий с точки зрения изменения генетических свойств клеток человека или микробиоты кишечника при этом не происходит. Все попытки исследователей доказать, что чужеродная ДНК может встраиваться в геном клеток организма и приводить к продукции чужеродного белка, оказались бесплодными. Также не удалось научно доказать факт попадания такой ДНК в бактерии микробиоты кишечника и изменения их свойств.
Употребление в пищу продуктов, содержащих ГМ-организмы, не несет никаких рисков, что подтверждается результатами научных исследований. Доказанных фактов нанесения вреда здоровью человека или животных от употребления в пищу ГМ-организмов или их продуктов науке неизвестны
Преимущества применения ГМО в сельском хозяйстве
Согласно современным научным представлениям, выращивание ГМ-культур экономически обосновано и безопасно. Разведение ГМ-растений и пород ГМ-животных обладают преимуществами с точки зрения пищевой ценности, увеличения урожая, безопасности продуктов питания, уменьшения использования пестицидов, минимизации влияния антропогенной деятельности на природные экосистемы.
Об этом свидетельствует тот факт, что общая площадь посевов биотехнологических культур в мире составила в 2013 году 175,2 млн. га, что больше всей площади пашенных земель в России. В 2013 году ГМ культуры высевались в 27 странах мира, в том числе 5 странах Евросоюза. В первой десятке по площади посевов находятся США и все страны БРИКС, кроме России. Всего в странах, высевающих генно-модифицированные культуры, проживает 60% населения Земли. В основном выращиваются генетически-модифицированные соя, кукуруза и хлопок, некоторые виды овощей.
По данным Klumper and Qaim (2014), использование ГМ-технологий позволяет увеличить урожайность на 22%, прибыль производителей на 68% на фоне снижения использования пестицидов на 37%. ГМ-растения обладают уникальными свойствами: устойчивостью к вредителям и гербицидам – средствам борьбы с сорняками. Мировое снижение использования гербицидов и инсектицидов в результате внедрения ГМ-технологий составляет 0,2 миллиона тонн в год. Содержание гербицидов в конечной продукции снижается до 10 раз. В результате использования ГМ-культур уменьшается популяция и разнообразие насекомых-вредителей и растений-сорняков в районах сельхозугодий.
Для обеспечения безопасности новых продуктов достаточно существующих санитарных требований. В России действует эффективная система санитарного контроля. Роспортебнадзор проводит государственную регистрацию продуктов с комплексной оценкой рисков и учетом содержания в них ГМО. Оценка безопасности включает молекулярно-генетические исследования, медико-биологическую оценку безопасности, санитарно-эпидемиологическую экспертизу.
Центры гигиены и эпидемиологии во всех субъектах Российской Федерации оснащены высокотехнологичным оборудованием, позволяющим применять скрининговые, качественные и количественные методы определения ГМО растительного происхождения, основанные на молекулярно-биологических технологиях.
Новое оборудование позволяет с максимальной степенью достоверности обнаруживать как линии ГМО, разрешенные к применению в установленном порядке, так и новые линии ГМО 2 поколения, а также генетические вставки, характерные для генетически модифицированных организмов, не зарегистрированных в Российской Федерации.
Комплексную экспертизу Роспортебнадзора на безопасность прошли некоторые ГМ-сорта кукурузы, риса, сои, сахарной свеклы, картофеля. Например, в первом полугодии 2019 года исследовано более 16 тысяч проб пищевой продукции на наличие ГМО.
По результатам исследования Роспотребнадзором, с 1 июля 2019 приостановлен ввоз на территорию Российской Федерации папайи свежей производства Китай, вся продукция отозвана из оборота.
По всем выявленным нарушениям обязательных требований приняты меры административного принуждения в соответствии с Кодексом Российской Федерации об административных правонарушениях, выданы предписания об изъятии продукции, предписания об устранении выявленных нарушений.
Техническим регламентом Таможенного союза ТР ТС 022/2011 «Пищевая продукция в части ее маркировки» установлено, что маркировка пищевой продукции должна содержать сведения о наличии в пищевой продукции компонентов, полученных с применением ГМО, при их содержании более 0,9%.
В целях совершенствования системы безопасности и контроля оборота генно-модифицированной продукции Роспотребнадзор ведет постоянную работу по актуализации ранее утвержденных и разработке новых методов и методик исследований пищевой продукции на содержание ГМО.
ГМО и российское законодательство
Выращивание и разведение ГМО – наукоемкая и высокотехнологичная область биотехнологии. Результаты исследований в этой сфере применяются в сельском хозяйстве, производстве инновационных продуктов питания, лекарственных препаратов. Сегодня это один из трендов в биотехнологии, бионанотехнологии и биомедицинских науках. Однако в России на сегодняшний день не разработан регламент государственной регистрации ГМО, поэтому фактически в нашей стране нет разрешения на их производство, хотя разрешен ввоз соответствующей продукции.
Роспотребнадзором в результате лабораторных экспертиз были выявлены незарегистрированные в Российской Федерации линии ГМО, в том числе новых поколений, в 22 пробах пищевой продукции:
1. папайя ананас кусочки 6х6 мм «Премиум», сублимационной сушки, изготовитель «Nantong BrightRanch Foodstuffs» (4 образца), обнаружены генетические маркеры p35S, pNos, tNos, npt II;
2. кусочки папайи в овсяной каше «Быстров» без варки «Ассорти для гурманов» с папайей и ананасом», изготовитель ООО «Нестле Россия» (16 образцов), обнаружены генетические маркеры p35S, pNos, tNos, nptII;
3. папайя свежая, изготовитель «Ning Аn YuanfengEconomic and Trade CO., LTD», Китай, обнаружены генетические маркеры CaMV 35S, FMV 35 S, терминатора NOS, ген nptII.
Эти партии товаров изъяты из оборота в магазинах.Роспотребнадзором продолжается контроль за ГМО в пищевой продукции.
Чем ГМО опасны для здоровья?
Ученые уже давно спорят о пользе и вреде генетически модифицированных организмов. Кто-то опасается онкологии, другие предупреждают о высоком риске аллергии. Третьи, напротив, настаивают, что ГМО совершенно безопасны.
Чтобы ускорить процесс, люди придумали селекцию – метод изменения генотипа за счет выборочного скрещивания нужных особей. Например, нужны нам огромные помидоры, значит выбираем семена от растений с наиболее подходящими ягодами, и скрещиваем между собой. Глядишь, что-нибудь да получится.
Но у селекции есть существенный минус – скрещивать мы можем только растения одного вида. А что делать, если такого гена у растений нет? Например, хочется нам, чтобы томаты были не только большие, но еще и хранились долго. Вот задача! «Вставив» в ДНК помидора нужный ген от другого организма (например, бактерии), мы можем получить овощ, который придется не по вкусу бациллам, но понравится человеку.
С помощью модификации генотипа, растения могут получить ген устойчивости к гербицидам, вирусам и насекомым. Все это помогает существенно сократить дозы пестицидов и других вредных веществ, используемых в сельском хозяйстве.
Значит от ГМО только польза?
Не совсем. Ученые очень осторожны в оценке безопасности ГМО. Доказано, что в процессе изменения генотипа организма может повыситься его токсичность или аллергенность.
Например, для производства пищевой добавки триптофана в США в конце 80-х годов была создана генетически модифицированная бактерия. Но вместе с обычным триптофаном, по невыясненной до конца причине, она стала вырабатывать этилен-бис-триптофан. В результате его употребления заболело 5 тысяч человек, из них – 37 человек умерло, а полторы тысячи стали инвалидами.
Сейчас контролю ГМО уделяется особое внимание. В России запрещено выращивать и ввозить ГМО (исключение составляют только научные эксперименты), а в других странах ограничения действуют лишь на некоторые продукты.
В какие продукты добавляют ГМО?
Чаще всего ГМО встречается в продуктах, содержащих сою, так как это растение очень сложно вырастить, если оно не имеет искусственно добавленного гена устойчивости к гербицидам. Поэтому ГМО можно обнаружить, например, в колбасе или сосисках.
ГМО-элементы также присутствуют в некоторых молочных продуктах, хлебе, кондитерских изделиях, майонезе. Есть рыба, выращенная на ГМО-корме.
До 1 июля 2016 года не существовало штрафов за выращивание ГМ-картофеля, кукурузы, риса и свеклы. Но сегодня эти продукты не должны быть на наших прилавках. К сожалению, отличить «на глаз» растения с измененным генотипом не получится. Выявить ГМО поможет только информация на этикетке, но и она не всегда достоверна.
В целом, не все так страшно. Да, ГМО повышает риск аллергии, и может негативно отразиться на здоровье человечества в целом, но все же это не самая большая проблема. Современное сельское хозяйство все построено на достижениях науки, а значит и серьезном вмешательстве в естественное развитие организмов.
Молоко, которое мы пьем – от селекционных коров. Овощи и фрукты на нашем столе тоже выведены с помощью искусственного отбора и с применением химии (пестициды, гербициды). Пожалуй, найти действительно «чистые» продукты в современном мире не представляется возможным, и ГМО на этом фоне кажется не такой уж большой проблемой.
Безопасность генно-инженерных биологических препаратов в зависимости от клинико-фармакологических свойств и химической структуры
Изучение профиля безопасности генноинженерных биологических препаратов (ГИБП) в зависимости от клинико-фармакологических характеристик и химической структуры на основании спонтанных сообщений о нежелательных реакциях (НР).
Материалы и методы
Проводили анализ спонтанных сообщений о НР, полученных Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения, поступивших за период 01.01.2009–08.05.2018.
При применении ГИБП было зарегистрировано 1 217 сообщений о НР. Применение ГИБП, представляющих собой растворимый рецептор или пегилированный Fab-фрагмент, ассоциировалось с более низким риском развития НР по сравнению с моноклональными антителами классической структуры. Ингибиторы фактора некроза опухоли α обладали более благоприятным профилем безопасности по сравнению с ингибиторами ИЛ-6. Риск развития НР уменьшался при увеличении доли человеческого компонента в структуре моноклонального антитела.
Рекомендуется учитывать указанные закономерности при выборе ГИБП для клинического применения с учетом риска развития НР.
Свнедрением в клиническую практику генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) связывают большие надежды в различных областях медицины [1,4]. Например, в ревматологии ГИБП применяют для лечения ревматоидного артрита при неэффективности синтетических базисных противовоспалительных препаратов, а также системной красной волчанки, системных васкулитов и других заболеваний [2,3]. Количество зарегистрированных ГИБП постоянно увеличивается, однако опыт их практического применения остается ограниченным [5,6], что имеет особое значение с точки зрения безопасности лечения. По классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции (НР), возникающие при применении ГИБП, чаше всего относят к типу В (иммуноаллергические реакции), С (развитие новых заболеваний) и D (отсроченные канцерогенные и тератогенные эффекты) [7,8]. Результаты предрегистрационных клинических исследований не позволяют в полной мере изучить профиль безопасности лекарственных средств [9], поэтому важное значение для оценки безопасности ГИБП имеет постмаркетинговый фармаконадзор [8].
ГИБП представляют собой достаточно неоднородную группу лекарственных средств [10] и отличаются по строению молекулы (моноклональные антитела классической структуры, растворимый рецептор, пегилированный Fab-фрагмент), фармакодинамике, степени гуманизации (человеческие, гуманизированные, химерные) 11.
Целью настоящего исследования было изучение профиля безопасности ГИБП в зависимости от их клинико-фармакологических характеристик и химической структуры на основании спонтанных сообщений о НР.
Материал и методы
В ретроспективном фармакоэпидемиологическом исследовании анализировали безопасность применения адалимумаба (ADA), голимумаба (GOL), инфликсимаба (IFX), тоцилизумаба (TOC), цертолизумаба пэгол (CZP), этанерцепта (ETN) на основании спонтанных сообщений о нежелательных лекарственных реакциях. Использовали данные Центра мониторинга эффективного, безопасного и рационального использования лекарственных средств ФГБУ “Информа ционно-методический центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств медицинского применения» Росздрав надзора за период 01.01.2009 – 08.05.2018 гг. Сведения о реализации указанных ЛС, необходимые для расчета экспозиции, получены из базы данных IMS Health.
Валидность спонтанных сообщений определяли по критериям, рекомендованным Правилами надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза [14]: идентифицируемый репортер, идентифицируемый пациент, по крайней мере один подозреваемый препарат, по крайней мере одна подозреваемая НР. При отсутствии хотя бы одного из указанных критериев спонтанные сообщения считали невалидными. Из анализа исключали также дублирующиеся спонтанные сообщения. Причинноследственную связь оценивали направители спонтанных сообщений, сотрудники Росздравнадзора и наши эксперты с использованием классификации ВОЗ (WHO-UMC). В анализ включали спонтанные сообщения, для которых причинно-следственная связь хотя бы одной из указанных сторон была оценена как “возможная», “вероятная» или “определенная».
НР кодировали с использованием Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (Medical Dictionary for Regulatory Activities – MedDRA), версии 21.1 [15]. Расчет экспозиции проводили по методике установленной суточной дозы, рекомендованной ВОЗ, по формуле [16]: Р=m/(DDD×365), где Р – количество пациенто-лет, m – масса действующего вещества во всех реализованных упаковках препарата, DDD (Defined Daily Dose). DDD – это установленная суточная доза, принятая ВОЗ в качестве основы международной методологии для проведения статистических исследований в области потребления лекарственных средств. Она представляет собой среднюю поддерживающую суточную дозу ЛС для взрослого человека массой тела 70 кг. Показатель может применяться для оценки потребления ЛС и позволяет сравнивать потребление ЛС одной группы между собой, являясь некоторой нормирующей единицей для проведения такого сравнения. Для определения частоты НР использовали классификацию ВОЗ: очень частые (возникающие более чем у 10% пациентов); частые (1–10%); менее частые (0,1–1%); редкие (0,01–0,1%); очень редкие (менее 0,01%) [15].
По строению МАБ были распределены на 3 группы: классические моноклональные антитела (ADA, GOL, IFX,TOC), растворимый рецептор (ETN) и пегилированный Fab-фрагмент (CZP), по фармакодинамическим свойствам – на 2 группы: ингибиторы фактора некроза опухоли α (ФНОα) (ADA, GOL, IFX, CZP, ETN) и ингибиторы интерлейкина-6 (ИЛ-6) (TOC), по степени гуманизации – на 3 группы: химерные (IFX), гуманизированные (TOC, CZP), человеческие (ADA, GOL). Для каждого свойства была выбрана референтная подгруппа: для структурного строения – моноклональные антитела классической структуры; для фармакодинамических свойств – ингибиторы ФНОα; для степени гуманизации – человеческие моноклональные антитела. Было проведено сравнение частоты НР со стороны 10 лидирующих системно-органных классов (SOC) референтной группы с частотой НР тех же SOC иных групп для каждой клинико-фармакологической характеристики.
Результаты
Всего за анализируемый период времени Росздрав над зором было зарегистрировано 1 510 первичных и повторных спонтанных сообщений, содержащих информацию о НР при применении изучаемых ГИБП. После исключения невалидных и дублирующихся сообщений, а также совмещения данных, содержащихся в первичных и повторных сообщениях, была получена информация о 1 217 НР.
Для каждой группы ГИБП был произведен расчет экспозиции и частоты возникновения НР. Среди групп ГИБП, сформированных на основании структурного строения, наибольшая частота спонтанных сообщений зафиксирована при применении моноклональных антител классической структуры, наименьшая – растворимого рецептора, в то время как пегилированный Fab-фрагмент занимал промежуточное положение (табл. 1). Частота спонтанных сообщений при применении ингибитора ИЛ-6 в 3 раза превосходила таковую при лечении ингибиторами ФНОα. Тем не менее, в обеих группах они относились к одной категории “частые». Среди групп, сформированных по признаку гуманизации, самая высокая частота спонтанных сообщений зафиксирована для гуманизированных моноклональных антител, самая низкая – для химерных, человеческие моноклональные антитела занимали промежуточное положение.
| Группы препаратов | Количество СС | Экспозиция, пациенто-лет | Частота СС, 1 : 100 000 (%) | Градация по ВОЗ |
|---|---|---|---|---|
| Структура | ||||
| Классические моноклональные антитела | 1 152 | 60 772 | 1 896 (1,90) | Часто |
| Растворимый рецептор | 36 | 9 465 | 380 (0,38) | Менее часто |
| Пегилированный Fab | 29 | 2 078 | 1 396 (1,40) | Часто |
| Фармакодинамические свойства | ||||
| Ингибиторы ФНОα | 1 026 | 68 268 | 1 503 (1,50) | Часто |
| Ингибитор ИЛ-6 | 191 | 4 227 | 4 519 (4,52) | Часто |
| Степень гуманизации антител | ||||
| Человеческие | 279 | 14 620 | 1 908 (1,91) | Часто |
| Гуманизированные | 220 | 6 305 | 3 489 (3,49) | Часто |
| Химерные | 682 | 41 925 | 1 626 (1,62) | Часто |
Для большинства сравниваемых SOC частота нежелательных реакций при применении моноклональных антител классической структуры была выше, чем растворимого рецептора и пегилированного Fab-фрагмента (табл. 2, 3). Исключением были “Нарушения со стороны органа зрения», которые чаще встречались при применении растворимого рецептора, и “Нарушения со стороны крови и лимфатической системы», частота которых была выше в группе пегилированного Fabфрагмента. Частота нежелательных реакций, относящихся к “Нарушениям со стороны сердца», “Общим расстройствам и нарушениям в месте введения» и “Новообразованиям доброкачественным, злокачественным и неопределенным», не различалась при применении моноклональных антител классической структуры и пегилированного Fab-фрагмента.