Чем отличается арпетол и арбидол

Применение отечественного противовирусного препарата с позиций доказательной медицины

Пожалуй, ни один из отечественных лекарственных препаратов в последнее время не подвергался столь целенаправленной критике, которая апеллировала к доказательной базе его применения при гриппе

Пожалуй, ни один из отечественных лекарственных препаратов в последнее время не подвергался столь целенаправленной критике, которая апеллировала к доказательной базе его применения при гриппе. Многие специальные медицинские проблемы стали обсуждаться в средствах массовой информации. Поэтому представляется целесообразным профессионально и беспристрастно разобраться в сути проблемы.

Прежде всего, необходимо вспомнить основы общей и клинической фармакологии, согласно которым лекарственный препарат может влиять на этиологическую, патогенетическую и симптоматическую составляющие заболевания. Поэтому применение Арбидола при гриппе целесообразно рассматривать именно с этих позиций, добавив к ним анализ качества ранее проведенных клинических исследований с позиций доказательной медицины и оценку не только эффективности, но и безопасности препарата.

Влияние на этиологию заболевания

Возбудителем гриппозной инфекции является вирус гриппа, который относится к оболочечным РНК-содержащим вирусам с негативным геномом. Внутри вириона находятся 8 сегментов РНК, связанных с белками полимеразного комплекса и белком нуклеокапсида. Внутреннюю сторону липидной мембраны вируса выстилает основной структурный мембранный белок М1, в нее же погружен формирующий ионные каналы М2-белок. Снаружи в липидную мембрану вируса погружены два поверхностных гликопротеида вируса гриппа — гемагглютинин (НА) и вирусный фермент нейраминидаза (NА), которые обуславливают необычайную исключительную изменчивость вируса гриппа [1].

В репродуктивном цикле вируса гриппа, который продолжается в течение 6–8 часов в клетках верхнего и нижнего респираторного тракта, выделяют ранние и поздние стадии. На ранних стадиях происходит адсорбция вируса на клеточной поверхности и проникновение вируса в клетку. После связывания НА с клеточными рецепторами вирус попадает в эндосомы, где происходит слияние липидной мембраны вируса с мембранами эндосом. В эндосомах пониженное значение рН активирует формируемые М2-белком ионные каналы, работа которых приводит к освобождению рибонуклеопротеида вируса от покрывающего его М1-белка, освобождению вирусного генома и началу транскрипции. К поздним стадиям относят первичную и вторичную транскрипцию, трансляцию и сборку вириона на клеточной поверхности, приводящую к образованию зрелых вирусных частиц и дальнейшему освобождению их из клетки.

На этих стадиях вирусной репродукции важную роль играет фермент вируса гриппа нейраминидаза, который расщепляет нейраминидазный компонент сиаловой кислоты рецепторов гемагглютинина эпителиальных клеток респираторного тракта, помогая освобождению из клеток вновь образованных вирусных частиц и инфицированию ими новых клеток [1]. По определению экспертов Food and Drug Administration, США, противовирусными могут быть названы только препараты, оказывающие непосредственное прямое воздействие на репликацию вируса, т. е. действие этих препаратов направлено на определенную вирусспецифическую мишень в цикле размножения вируса [2, 3]. Мишенью действия противогриппозных препаратов адамантанового ряда (амантадин и римантадин) является М2-белок вируса гриппа [4, 5]. Функцию вирусного фермента нейраминидазы блокируют противогриппозные препараты осельтамивир и занамивир [1]. Вирусспецифической мишенью действия Арбидола в цикле вирусной репродукции является поверхностный белок вируса гриппа НА.

Арбидол, взаимодействуя с НА, приводит к изменению его пространственной структуры, результатом чего является невозможность проникновения вируса внутрь клеток [6–7]. Важнейшим показателем прямого противовирусного действия препарата является его способность или способность его метаболитов подавлять репродукцию вируса в клетках, которая численно выражается в значении ингибиторной концентрации 50 (ИК50 — концентрация препарата, ингибирующая размножение вируса на 50%). Важно отметить, что эффективность препарата с выявленной противовирусной активностью в культуре клеток проявляется на уровне организма только в том случае, если порядок концентраций, вызывающих подавление вирусов в культуре клеток, достигается в плазме крови людей или в местах локализации размножения вируса (например, в случае гриппозной инфекции в клетках респираторного тракта, тканях легких и др.) [2, 3]. Фармакокинетические исследования показали, что концентрации всех признанных этиотропных противогриппозных препаратов в крови сравнимы с их концентрациями, необходимыми для подавления вирусной репродукции в культуре клеток.

Анализ данных, представленных в таблице, позволяет сделать однозначный вывод о том, что Арбидол отвечает всем стандартным международным требованиям, предъявляемым к противовирусным препаратам. Необходимо особенно отметить, что эти данные были получены в различных отечественных и зарубежных исследовательских центрах.

Влияние Арбидола и других препаратов для лечения гриппа на показатели иммунной системы

Арбидол оказывает иммуномодулирующее действие, приводя к повышению общего количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. Нормализация данных показателей наблюдалась у пациентов с исходно сниженным числом CD3- и CD4-клеток, а у лиц с нормальным функционированием клеточного звена иммунитета практически отсутствовали изменения количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. При этом применение Арбидола не ведет к существенному снижению абсолютного числа Т-супрессорных лимфоцитов — таким образом, стимулирующая активность препарата не связана с угнетением функции супрессорных клеток. Арбидол в опытах in vitro и in vivo оказывает активирующее действие на фагоцитарную функцию перитонеальных макрофагов. Так, препарат увеличивает фагоцитарное число (ФЧ) на 123%, фагоцитарный индекс (ФИ) на 221% и макрофагальную активность (МФА) на 176%.

Этот эффект является одним из важнейших механизмов защиты организма от инфекции. Предполагается, что активирующими стимулами для фагоцитарных клеток явились цитокины и, в частности, интерферон, продукция которого усиливается под воздействием препарата. Увеличивается также содержание натуральных киллеров — НК-клеток, что позволяет характеризовать препарат как индуктор активности естественных киллеров. Таким образом, наличие у Арбидола иммуномодулирующей активности в отношении различных звеньев иммунитета предотвращает появление вторичной инфекции и развитие обострений хронических заболеваний, имеющихся у пациентов [60–63].

Осельтамивир и занамивир не обладают иммуномодулирующими свойствами. Осельтамивир не влияет на образование противогриппозных антител, в том числе на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа. Существуют данные, что лечение озельтамивиром позволяет значительно снизить уровень интерлейкина 6 (ИЛ-6) и ФНО-альфа — маркеров воспалительного ответа на инфекционное заболевание по сравнению с плацебо [64–65].

Ингавирин оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона: вызывает повышение содержания интерферона в крови до физиологической нормы, стимулирует и нормализует сниженную альфа-интерферон-продуцирующую способность лейкоцитов крови, стимулирует гамма-интерферон-продуцирующую способность лейкоцитов. Вызывает генерацию цитотоксических лимфоцитов и повышает содержание НК-клеток. Противовоспалительное действие обусловлено подавлением продукции ключевых провоспалительных цитокинов, снижением активности миелопероксидазы [56].

Влияние на риск развития заболевания и его осложнений, а также его клиническую симптоматику

В табл. 3 и табл. 4 представлены данные о влиянии Арбидола и других противовирусных препаратов на риск развития и течение ОРВИ и гриппа, а также их осложнений в различный возрастных группах.

Как видно из табл. 2 и табл.3, Арбидол не уступает по своей профилактической и терапевтической эффективности существующим противовирусным препаратам, а часто превосходит их.

Клинические исследования по Арбидолу с позиций доказательной медицины

В настоящее время выделяют несколько уровней доказательности исследования, которые обозначают цифрами (от 3 до 5–7), и чем она меньше, тем большую достоверность имеют данные исследования. Сами исследования могут быть разделены на три категории по уровню доказательности (максимальная I категория):

Практические рекомендации по диагностике и лечению базируются как на результатах исследований, так и на экстраполяции этих данных. С учетом этого обстоятельства рекомендации подразделяются на несколько уровней, которые принято обозначать латинскими буквами — A, B, C, D, E (табл. 4).

Рекомендации уровня А базируются на результатах исследований, относимых к I категории доказательности и, следовательно, отличаются наиболее высоким уровнем достоверности. Достоверность рекомендаций уровня В также довольно высока — при их формулировании используются материалы исследований II категории или экстраполяции исследований I категории доказательности. Рекомендации уровня С базируются на основании неконтролируемых исследований и консенсусов специалистов (III категории доказательности) или содержат экстраполяции рекомендаций I и II категории.

Качество самих публикаций по исследованиям в настоящее время рекомендуется оценивать с использованием вопросника Джадада, в котором максимальная оценка составляет 5 баллов.

Очевидно, что для противовирусного препарата, применяемого при гриппе, необходимо выделить две группы клинических исследований, оценивающих его профилактическую и терапевтическую эффективность.

Исследования по профилактической эффективности Арбидола

В настоящее время существует 18 отечественных публикаций о профилактической эффективности Арбидола во время эпидемии гриппа. Нами для анализа были отобраны три официальных отчета о клинических исследованиях препарата, поскольку именно эти исследования стали правовой основой для последующего применения и дальнейшего изучения препарата.

В табл. 5 представлены результаты оценки качества проведенных клинических исследований по наиболее важным формальным критериям. Как видно из них, набранное количество баллов колебалось от 64% до 78% от максимально возможного результата (в среднем 68%). По вопроснику Джадада средний балл анализируемых исследований составил 3,3 балла из максимально возможных 5 баллов. Таким образом, проведенный анализ позволяет сделать однозначный вывод о том, что по большинству оцениваемых критериев качественно проведенного клинического исследования работы по профилактической активности Арбидола находятся на уровне значительно выше среднего. Обращает на себя внимание, что 2 из 3 исследований по вопроснику Джадада набрали почти максимальное количество баллов.

Сами же исследования профилактической эффективности Арбидола относятся к исследованиям I категории с уровнем не ниже 1b.

Исследования терапевтической эффективности Арбидола

В настоящее время существует 17 отечественных и 3 зарубежные публикации о терапевтической эффективности Арбидола при ОРВИ и гриппе. Нами для исследования были отобраны 2 публикации о клиническом исследовании препарата при гриппе.

В табл. 6 представлены результаты оценки качества проведенных клинических исследований по наиболее важным формальным критериям. Как видно из них, набранное количество баллов колебалось от 71% до 78% от максимально возможного результата (в среднем 5%). По вопроснику Джадада средний балл анализируемых исследований составил 3 балла из максимально возможных 5 баллов. Таким образом, проведенный анализ позволяет сделать однозначный вывод о том, что по большинству оцениваемых критериев качественно проведенного клинического исследования работы по терапевтической эффективности Арбидола также находятся на уровне значительно выше среднего.

Сами же исследования по терапевтической эффективности Арбидола относятся к исследованиям I категории с уровнем не ниже 1b.

Безопасность профилактики и терапии Арбидолом

Одним из наиболее важных критериев для широкого применения препарата в популяции является не только его профилактическая и терапевтическая эффективность, но и безопасность применения.

К проанализированным выше исследованиям необходимо добавить результаты еще двух двойных слепых исследований Арбидола, выполненных в Китае (приложение 4 и 5).

Как видно из представленных данных, Арбидол обладает минимальным количеством побочных эффектов, что повышает приверженность к терапии пациентов, а для врачей делает возможным «популяционное» назначение препарата.

Обсуждение результатов

Широкое применение в России и включение в список жизненно важных лекарственных средств оригинального отечественного этиотропного противовирусного препарата Арбидол, предназначенного для лечения и профилактики гриппа А и В, а также других ОРВИ базируется на убедительных данных, которые отвечают требованиям доказательной медицины. Противовирусная активность и механизм вирусспецифического действия Арбидола убедительно доказана в многочисленных доклинических исследованиях, выполненных не только в ведущих научных центрах России, но также США, Великобритании, Австралии, Франции, Китая и других стран. В клинических исследованиях по профилактической и терапевтической эффективности Арбидола участвовали соответственно более 12 400 и 1400 лиц.

Анализ публикаций по применению Арбидол позволяет сделать вывод о том, что в настоящее время препарат хорошо изучен, имеет обоснованно высокую степень доказательности применения и в дальнейшем не требуется доказывать уже ранее доказанную высокую эффективность и безопасность применения.

Литература

За остальным списком литературы обращайтесь в редакцию.

В. И. Петров*, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
С. В. Недогода*, доктор медицинских наук, профессор
И. А. Ленева**, доктор биологических наук

*Волгоградский медицинский университет, Волгоград
**ЦХЛС ВНИХФИ, Москва

Источник

Многоликая острая респираторная инфекция: от основных возбудителей к выбору препаратов

Острые респираторные заболевания (ОРЗ) у детей и взрослых по своей частоте и эпидемической распространенности занимают первое место среди всех болезней. Дети разного возраста в норме 2–3 раза в год болеют ОРЗ.

Острые респираторные заболевания (ОРЗ) у детей и взрослых по своей частоте и эпидемической распространенности занимают первое место среди всех болезней. Дети разного возраста в норме 2–3 раза в год болеют ОРЗ. Частота респираторных заболеваний может быть объяснима многообразием вирусов и пневмотропных возбудителей бактериального происхождения. За последние 30 лет, благодаря развитию миробиологии, генно-инженерных методов, произошли значительные изменения в структуре респираторных инфекций. Если в прежние годы, выставляя ребенку диагноз острой респираторной вирусной инфекции, мы были уверены, прежде всего, в наличии хорошо изученных и известных возбудителей — таких как грипп, парагрипп, аденовирус, респираторно-синтициальный вирус (РСВ), риновирус, то на сегодняшний день следует учитывать и внутриклеточных возбудителей — хламидий и микоплазм, вирусов группы герпеса, других возбудителей — легионелл, бокавирусов (табл. 1).

Выделенных возбудителей объединяет легкость передачи, способность к изменчивости и нестойкость постинфекционного иммунитета. Исходя из этих соображений, до получения результатов лабораторных исследований, очевидно, целесообразнее употреблять более обобщенный термин «ОРЗ» — «острое респираторное заболевание» или «РЗ» — «респираторное заболевание».

Ежегодно эпидемиологический состав вирусов меняется. В среднем, насчитывается более 200 видов респираторных вирусов: гриппа, парагриппа, РСВ, адено-, рино-, корона-, энтеровирусы. Доля респираторных вирусов может быть различной и зависит нередко от географических особенностей той или иной страны или города. Так, в Калифорнии преобладают риновирусы (30–50%), в России — на долю гриппа приходится 30–50%, в период эпидемии этот показатель увеличивается [1, 2]. По данным Санкт-Петербургской государственной медицинской академии по частоте инфицирования грипп составляет 15% (тип А — 12%, В — 3%), парагрипп — до 50%, аденоинфекции — до 5%, РСВ — 4%, микоплазма — 2,7%, энтеровирусы — 1,2%, смешанные инфекции — около 23% случаев [3]. У детей первого полугодия жизни 70% бронхиолитов обусловлены РСВ. После перенесенной тяжелой РСВ инфекции возможно развитие рецидивирующего течения, которое резко увеличивает вероятность развития бронхиальной астмы [4].

От каких факторов зависит инфицирование теми или иными возбудителями Можно перечислить основные: возраст, частота заболеваний, уровень поражения слизистых респираторного тракта (верхних дыхательных путей (ВДП), нижних дыхательных путей (НДП)), сезонность, состояние лимфоглоточного кольца и слизистых полости рта. Для детей раннего возраста большую роль играет преморбидный фон и тесный контакт с инфицированными родителями.

Особую группу составляют «часто болеющие дети» (ЧБД), для которых характерен смешанный характер течения и большая частота эпизодов респираторных заболеваний в течение года.

Частые респираторные заболевания у ребенка — хорошо это или плохо Ответ на данный вопрос не может быть однозначным, и в этом случае вполне закономерно существование противоположных мнений. С одной стороны, респираторные заболевания способствуют формированию иммунитета. С другой стороны, рецидивирующие заболевания нижних дыхательных путей, особенно у детей первых трех лет жизни, определенно связаны с развитием бронхоспазма к 7 годам. Однако частые респираторные заболевания приводят к повышению сенсибилизации организма и развитию хронической патологии (бронхиальной астмы, аденоидитов, тонзиллитов, синуситов, обструктивных бронхитов, рецидивирующего синдрома крупа), которые, в свою очередь, способствуют формированию функциональных нарушений со стороны сердечно-сосудистой и бронхолегочной системы [5–7].

Клинические симптомы острых респираторных заболеваний во многом схожи: гипертермия, катаральные явления (насморк, кашель), головная боль, гиперемия зева, конъюнктивит, увеличение регионарных лимфоузлов, боли в животе, рвота, артралгии.

Несмотря на схожую клиническую картину, имеются и определенные различия, как в клинических симптомах, так и в продолжительности инкубационного периода. Так, для гриппа инкубационный период может быть очень коротким от 2–5 часов до 7 суток. Грипп является острым инфекционным заболеванием с коротким инкубационным периодом, внезапным началом, выраженной интоксикацией. Клиника риновирусной инфекции развивается спустя 10–12 часов. При аденовирусной инфекции и заболеваниях внутриклеточной этиологии инкубационный период может быть более продолжительным — от 2 до 14 дней. Для герпесвирусных инфекций инкубационный период может быть различным по продолжительности — от 1–2 суток до трех недель.

Известно, что возбудители имеют определенный тропизм к отдельным участкам слизистой респираторного тракта, тем самым определяя основную симптоматику заболевания. Так, для вируса гриппа свойственно поражение эпителия верхних (задняя стенка глотки) и нижних (трахеобронхит) дыхательных путей, включая паренхиму легких (пневмонию). РСВ инфекция чаще поражает детей второго полугодия жизни с развитием бронхообструкции и бронхиолита. Для аденовирусной инфекции, наряду с обильным серозным отделяемым при кашле, характерно наличие конъюнктивита, полиаденита, возможна гепатомегалия. При парагриппозной инфекции у детей в возрасте 6–18 мес жизни чаще поражается слизистая гортани, именно поэтому они чаще госпитализируются в стационар с обструктивным ларингитом (синдромом крупа). Риновирусная инфекция преимущественно поражает слизистую носа с развитием насморка, чихания, заложенности носа.

Лихорадочный период при острых респираторных вирусных инфекциях также различный: при гриппе — гипертермия (38–40 °C) — 1–2 дня, парагриппе — 37,5–38 °C (до 5 суток), аденовирусной инфекции (лихорадочный период с размахами до 38–39 °C в течение двух недель). При риновирусной инфекции температурная реакция незначительно выражена, чаще субфебрильная.

Хламидийная и микоплазменная инфекции характеризуются кашлем «коклюшеподобного» характера, с одновременным увеличением лимфоузлов, нередко конъюнктивитом. Температурная реакция чаще не выражена. Заболевания хламидийной и микоплазменной этиологии нередко носят рецидивирующий характер, сопровождаются функциональными нарушениями со стороны сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем [8].

Нередко заболевания вирусной и внутриклеточной этиологии сопровождаются активацией эндогенной микрофлоры (Staphylococcus aureus, S. pneumoniae, S. viridans) либо присоединением грам­отрицательных возбудителей типа H. influenzae, Moraxella catarrhalis.

Осложнения бактериального характера (синуситы, отиты, пневмонии) возникают у детей раннего и пубертатного возраста и связаны с особенностями развития иммунной системы. Лимфоглоточное кольцо с момента рождения у ребенка играет огромную роль и выполняет защитную функцию от респираторных вирусов, бактерий, грибов. Ранний возраст отличается своеобразием функции иммунной системы. В этом возрасте происходит переориентация иммунного ответа на инфекционные агенты с превалирования Th2 ответа, свойственного новорожденным и детям первых месяцев жизни, на Th1 ответ, свойственный взрослым [9]. У детей с рецидивирующими и хроническими заболеваниями имеет место дисфункция микробиоциноза и местного иммунитета слизистой рото- и носоглотки. К особенностям иммунной системы ЧБД следует отнести нарушение процессов интерферонообразования, снижение уровня секреторного иммуноглобулина (sIgA), лизоцима, снижение В клеточного и Т-клеточного иммунитета [10].

Известно также и негативное влияние частого использования антибактериальных препаратов у ЧБД, которые подчас назначаются без предварительного обследования, формируя не только сенсибилизацию, но и дисбактериоз и резистентность выделенной микрофлоры.

Лечение ОРЗ. Основные группы препаратов

Антибактериальная терапия. Основ­ными показаниями для назначения антибиотиков является риск развития бактериальных осложнений: ранний детский возраст, гипертермия более трех дней, болевой синдром при развитии отита, подозрение на пневмонию.

Практика показала, что для успешного лечения детей необходимо знание микробиологических и серологических результатов, без учета которых возможно формирование тяжелых и хронических форм заболеваний из-за нерационального по продолжительности курса антибактериальной терапии. В связи с риском развития тяжелых осложнений, особенно у детей раннего возраста и новорожденных, значительно ограничены показания для многих групп антибиотиков: аминогликозидов (ото- и нефротоксичность), хлорамфеникола (апластическая анемия), сульфаниламидов и ко-тримоксазола (ядерная желтуха), цефтриаксона (ядерная желтуха). Нежелательные реакции отмечены при приеме эритромицина (тошнота, рвота) [11].

За последние 20 лет, благодаря смене грамположительной микрофлоры на грамотрицательных и внутриклеточных возбудителей, на фармацевтическом рынке появились новые антибактериальные средства (защищенные бета-лактамные антибиотики — цефалоспорины, макролиды, карбапенемы, гликопептиды, фторхинолоны). Следует также учитывать рост резистентности стафилококков, пневмококков, гемофильных палочек и других грамотрицательных микроорганизмов [11].

Проблема резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам является социальной и рассматривается в различных ее аспектах. В этой связи изучается резистентность микроорганизмов не только в стационарах (например, заболеваний, вызванных метициллинрезистентным стафилококком S. aureus — MRSA, энтеробактериями), но и во внебольничной среде. Наблюдается неблагоприятная тенденция к концентрации резистентных штаммов в детских коллективах (детских домах и детских садах).

По данным Козлова Р. С. (2009), в целом по стране резистентность пневмококков к пенициллину составляет 10%, в то время как в детских домах она достигает 80–90%. В России, в отличие от стран Западной Европы, США, Юго-Восточной Азии, сохраняется благоприятная ситуация с чувствительностью к бета-лактамам, макролидам, фторхинолонам [12].

Не случайно лечение тяжелых госпитальных инфекций требует постоянного мониторинга результатов тестов на чувствительность к антибактериальным препаратам in vitro. Для профилактики возникновения устойчивых штаммов следует каждые 1–2 года производить смену лекарственных средств, наиболее часто используемых в больнице, что уменьшит вероятность появления резистентных штаммов [12].

При развитии у ребенка респираторного заболевания любой инфекционной природы педиатру следует ответить на ряд вопросов:

Принципы выбора эмпирического антибиотика базируются на знании основных возбудителей как в стационаре, так и в амбулаторной практике. Перед назначением антибиотика следует оценить «факторы со стороны больного» и ряд «факторов возбудителя».

Известно, что эффективность проводимой терапии во многом зависит от знания основных патогенов сегодняшнего дня. С 2000 года нами ежегодно проводится скрининг основных возбудителей на основе комплекса серологических и микробиологических методов. За этот период времени было обследовано более двух с половиной тысяч детей и более 300 взрослых. Исследование проводили на базе Морозовской больницы г. Москвы, РГМУ, МНИИЭМ им. Н. Г. Габричевского МЗ РФ, НИИ физико-химической медицины Минздравмедпрома РФ. Серологическая диагностика проводилась методом иммуноферментного анализа (ИФА) у детей (амбулаторно и в стационаре) с рецидивирующими заболеваниями верхних и нижних дыхательных петей, ЛОР-органов. Иммуноферментная диагностика включала определение иммуноглобулинов классов IgG и IgM для следующих инфекций: хламидиоза (Ch. pneumoniae, Ch. trachomatis, Ch. psittaci), микоплазмоза (M. pneumoniae, M. hominis), токсоплазмоза, вируса простого герпеса 1 го, 2 го типа (Herpes simplex Type 1, Herpes simplex Type 2), ВЭБ — вирус герпеса 4 го типа (Epstein-Barrvirus Human herpes Type 4), вирус герпеса человека 5 го типа (Cytomegalovirus, Human herpes Type 5). Всего было обследовано 516 детей разного возраста, выделено 810 возбудителей.

На рис. 1 представлена тенденция преобладающих возбудителей последних четырех лет (с 2007 по 2010 гг.).

При оценке изменений в структуре возбудителей, которые происходили с 2000 года, было выявлено уменьшение преобладающих в то время внутриклеточных возбудителей и увеличение герпесвирусных. Эти изменения происходили благодаря активному внедрению макролидов для лечения хламидийных и микоплазменных инфекций с конца прошлого века. С 2004 года происходит увеличение количества детей с герпесвирусным инфицированием. На рисунке данная тенденция сохраняется (2007–2010 гг.): преобладают ВЭБ и ЦМВ инфекции. Данная тенденция должна учитываться, так как ряд заболеваний имеет смешанную этиологию, без четкого знания которой невозможен грамотный выбор терапии.

Учитывая основные требования, предъявляемые к назначению антибактериальных препаратов, наиболее эффективными и безопасными для детей принято считать группу аминопенициллинов, цефалоспоринов и макролидов.

Амоксициллин — полусинтетический пенициллин широкого спектра действия, угнетающий синтез бактериальной стенки. Оказывает воздействие не только на грамположительные, но и на грамотрицательные микроорганизмы. Амоксициллин в настоящее время по-прежнему продолжает рассматриваться как препарат первой линии при бронхитах, пневмонии, синусите, тонзиллите, среднем отите [13, 14]. Механизм устойчивости грамотрицательных бактерий к бета-лактамам связан с продукцией бета-лактамаз широкого спектра, разрушающих бета-лактамное кольцо. Для преодоления резистентности в настоящее время используются комбинированные препараты, содержащие в своем составе антибиотик и ингибитор бета-лактамаз (клавуланат, сульбактам, тазобактам).

В педиатрической практике известны также и нежелательные действия клавуланата на систему пищеварения (диарея, диспептические явления), на долю которых приходится 18–20%. «Защищенные» аминопенициллины — амоксициллин и амоксициллин/клавуланат, согласно рекомендациям ВОЗ и Минздрава РФ, включены в Перечень необходимых и важнейших лекарственных средств РФ и стандартов лечения больных. В последние годы, благодаря инновационной технологии, в основе которой происходит равномерная дисперсия частиц по новой технологии «Солютаб», был создан ряд препаратов: Флемоксин Солютаб, Флемоклав Солютаб.

Данная технология позволяет повысить всасывание клавулановой кислоты до 62–66%, а действующее вещество в неизмененном виде максимально всасывается в зоне воспаления [15, 16]. Амоксицилли/сульбактам (Трифамокс ИБЛ) выпускается для детей в виде суспензии, расширяет спектр активности амоксициллина за счет устойчивых к нему штаммов, связывается с белками плазмы и проявляет синергизм с другими бета-лактамными антибиотиками. Сульбактам обладает большей устойчивостью к изменениям pH-среды, чем клавуланат, по этой причине его следует применять у часто болеющих детей [15, 16].

Цефалоспорины относятся к бета-лактамным антибиотикам широкого спектра действия. Выделяют 4 поколения цефалоспоринов для парентерального введения и перорального приема (табл. 2).

Для выбора правильной этиотропной терапии необходимо ориентироваться в некоторых различиях спектра цефалоспоринов. Цефалоспорины I поколения проявляют чувствительность в основном к стрептококкам (S. pneumoniae, S. pyogenes) и стафилококкам. По уровню антипневмококковой активности они уступают цефалоспоринам последующих поколений и аминогликозидам. По этой причине спектр их применения ограничен.

Спектр действия цефалоспоринов II поколения шире: они более активны в отношении стафилококков, а также грамотрицательных микроорганизмов: Neisseria spp., E. coli, Shigella spp., Salmonella spp., P. mirabilis, Klebsiella spp.). На практике цефалоспорины II поколения активно применяют при пневмониях, инфекциях мочевыводящих путей, инфекциях кожи и мягких тканей.

Парентеральные цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон — 50–100 мг/кг/сут в 3–4 введения) проявляют высокую активность в отношении стрептококков, стафилококков, гонококков, менингококков, энтеробактерий, H. influenzae, M. catarrhalis. C учетом спектра действия их рекомендуется применять при тяжелых инфекциях: пневмонии, менингите, сепсисе, нозокомиальных инфекциях. Цефалоспорин IV поколения (цефепим) по своим базовым характеристикам близок к цефалоспоринам III поколения. Отличие заключается в способности цефепима проникать через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий и относительной устойчивости к гидролизу хромосомными бета-лактамазами. Поэтому цефепим проявляет высокую активность в отношении P. aeruginoza, а также в отношении микроорганизмов — гиперпродуцентов хромосомных бета-лактамаз (Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp., Morganella morganii, Providencia stuartii).

Из пероральных цефалоспоринов на сегодняшний день в нашей стране и за рубежом хорошо зарекомендовал себя пероральный цефалоспорин III поколения — цефиксим (Супракс) [17]. Обладая широким спектром действия, применяется в амбулаторной и стационарной практике при заболеваниях ЛОР-органов, дыхательных путей (верхних и нижних), заболеваниях мочевыводящих путей.

Макролиды являются на сегодняшний день практически единственной группой антибиотиков, в отношении которой высокочувствительны внутриклеточные инфекционные агенты. Макролиды обладают уникальной способностью к концентрации в тканях и очагах воспаления, причем наиболее интенсивно они накапливаются в миндалинах, лимфоузлах, легких, плевральной жидкости, органах малого таза, суставах. Макролиды целесообразно применять не только при внутриклеточных инфекциях (хламидийной, микоплазменной, токсоплазменной и т. д.) этиологии, а также при смешанных вариантах. К ним высокочувствительны стрептококки, пневмококки, стафилококки, хламидии, микоплазмы, легионеллы, гонококки; умеренно чувствительны энтерококки, Helicobacter pylori, боррелии, микобактерии (кроме M. tuberculosis), токсоплазма, анаэробы; гемофильная палочка к большинству препаратов слабочувствительна. Устойчивы к макролидам метициллинрезистентные стафилококки, E. faecium, Enterobacnteriaceae, P. aeruginosae, Acinetobacter.

Макролиды представлены тремя группами:

Суточные дозы и кратность введения макролидов:

В России на протяжении 20 последних лет накоплен огромный опыт применения азитромицина (Сумамеда) — первого представителя группы 15 членных макролидов (азалидов). Одними из первых работ были работы, которые касались лечения заболеваний ЛОР-органов (отитов, тонзиллита, фарингита). Позднее появились работы по активному применению азитромицина при заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей у взрослых и детей. В последние годы значительно расширились рамки применения азитромицина при таких заболеваниях как коклюш, скарлатина, инфекции кожи и дерматозы, кишечные инфекции. Широкое применение азитромицина можно объяснить активностью в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных кокков. Однако наибольшую популярность азитромицин получил в связи с особой чувствительностью к внутриклеточным патогенам (Chlamydia trachomatis, Ch. pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Legionella pneumophila), простейшим (Toxoplasma gondii), спирохетам (Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi), рикетсиям (Bartonella henselae).

Еще одним положительным феноменом, описанным в последние годы, следует считать иммуномодулирующий эффект макролидов [18]. Это воздействие складывается из ряда этапов. Так, азитромицин способен подавлять продукцию интерлейкина-8 (провоспалительного цитокина), тем самым способствуя дегрануляции нейтрофилов и лизису бактерий. Макролиды повышают продукцию интерлейкина-10 (противовоспалителиного цитокина), снижают образование медиаторов воспаления [18].

В проведенных нами ранее сравнительных исследованиях была показана эффективность макролидов у детей с хламидийной инфекцией. Наиболее высокой она была у джозамицина (96,5%), азитромицина (93,4%), мидекамицина (93,4%), рокситромицина (92%), клиндамицина (93,4%) и кларитромицина (92%). Наименее результативен был эритромицин (56%).

Джозамицин относится к 16 членным макролидам, созданным на основе технологии «Солютаб» — диспергируемых таблеток, обеспечивающих равномерную дисперсию частиц действующего вещества. Джозамицин в настоящее время активно применяется при заболеваниях ЛОР-органов (ангине, в том числе стрептококковой), скарлатине, отитах, синуситах, инфекциях нижних дыхательных путей — бронхитах, пневмонии, обусловленной внутриклеточными возбудителями, коклюше, инфекциях кожных покровов и мягких тканей, инфекциях мочеполовой системы, в стоматологии [19, 20].

Противовирусная терапия

У детей арсенал средств, используемых для лечения респираторных заболеваний вирусной этиологии, ограничен. На сегодняшний день для лечения и профилактики гриппа Всемирной Организацией Здравоохранения рекомендовано применение препаратов только этиотропного действия: блокаторов ионных каналов (римантадин, амантадин) и ингибиторов нейраминидазы (осельтамивир и занамивир).

Ремантадин у нас в стране начал применяться с 1975 года для лечения гриппа А. Многочисленные исследования изучения клинической и профилактической эффективности Ремантадина свидетельствуют об уменьшении интоксикации, катаральных явлений, уменьшении общей продолжительности заболевания, тяжести течения более чем на 50% [21]. Резистентность к препарату формируется чаще при лечении в терапевтической дозе и равна 10–20%. У современных пандемических вирусов гриппа H1N1 выявлено две мутации во фрагментах белка М2, в связи с чем ВОЗ и Минздравсоцразвития РФ не рекомендуют применение римантадина (Орвирема в сиропе для детей) в пандемический период.

Осельтамивир — первый ингибитор нейраминидазы, по сравнению с Релензой обладает более высокой биодоступностью (30–100%) [22]. Клиническое исследование по применению осельтамивира показало его высокую эффективность при раннем приеме препарата — в первые 36 часов. Прием осельтамивира в качестве профилактического средства не рекомендован и связан с возможным развитием побочных осложнений (диареей, тошнотой, болями в животе и развитием отита) [23].

Арбидол относится к противовирусным препаратам, сходным по механизму действия с предыдущими. Арбидол, в отличие от амантадина и римантадина, ингибирует освобождение самого нуклеокапсида от наружных белков, нейраминидазы и липидной оболочки. Таким образом, он действует на ранних стадиях вирусной репродукции. Арбидол подавляет репликацию вируса гриппа А на 80%, В на 60% и С на 20% и может применяться у детей с двухлетнего возраста [24].

Препарат относится еще и к индукторам интерферона, способствуя повышению общего количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. Применяется при гриппе в качестве профилактического средства и для лечения, предотвращая тяжелое течение, продолжительность заболевания и сокращая частоту осложнений. Арбидол совместим с другими противовирусными препаратами, антибиотиками.

Интерферонопрофилактике гриппа в прежние годы в литературе было посвящено много работ. Ранее проводилось распыление интерферона в носовые ходы для профилактики гриппа и других ОРВИ, однако он быстро выводится из респираторного тракта благодаря действию реснитчатого мерцательного эпителия. В последние годы активно применялся препарат Анаферон детский для лечения и профилактики ОРЗ, препараты рекомбинантного интерферона (Виферон). Интерфероны активно используются при респираторных вирусных заболеваниях — гриппе, парагриппе, РСВ и аденовирусных инфекциях, риновирусных инфекциях.

В последние годы для лечения детей с ОРВИ, а также герпесвирусными заболеваниями стал активно применяться инозин пранобекс. В настоящее время на фармацевтических рынках присутствует более 10 наименований препарата: Isiorinosine, Groprinisin, Immunovir и др. Инозин пранобекс (Изопринозин®) относится к метаболитам натуральных пуринов.

Противовирусное действие инозина пранобекс связано с подавлением репликации ДНК и РНК вирусов путем связывания с рибосомой клетки и изменением ее стереохимического строения. Иммуномодулирующий эффект обусловлен стимуляцией функциональной активности Т-лимфоцитов, Т-хелперов, естественных киллеров. Препарат увеличивает продукцию интерлейкинов, стимулирует биохимические процессы в макрофагах, повышает синтез антител, инициирует продукцию интерферонов, уравновешивает баланс клеточного и гуморального иммунитета.

Рекомендуемая доза взрослым — 6–8 таблеток в день. Детям — 50 мг/кг массы тела в сутки в 2–4 приема в течение 5–10 дней (при необходимости суточную дозу препарата увеличивают до 100 мг/кг). При герпесвирусных инфекциях проводят несколько курсов по 10 дней (1–2–3).

Инозин пранобекс изучался у детей в комплексной терапии ОРВИ, при бронхиальной астме, у больных с атопическим дерматитом [25–27]. Применение инозина пранобекс у ЧБД после санации очагов хронической инфекции снижало частоту эпизодов ОРЗ в 3 раза, частоту рецидивирующего бронхита в 2,3 раза и хронического фарингита — в 2,5 раза. Впоследствии у этих детей значительно сокращался прием антибактериальных препаратов [27].

Как уже было сказано в начале статьи, одними из основных патогенов у детей с респираторными заболеваниями на сегодняшний день становятся герпес-вирусы, в лечении которых большинство врачей испытывают определенные трудности. В этом отношении инозин пранобекс (Изопринозин) в течение последних лет применяется у больных герпес-вирусами (герпесом 1 го, 2 го типа, ВЭБ и ЦМВ) [28].

Нами было проведено изучение сравнительной эффективности противовирусных препаратов (ацикловир, Арбидол, иозин пранобекс и индуктора интерферона — циклоферона) у 115 детей с рецидивирующими заболеваниями респираторного тракта, у которых было подтверждено герпесвирусное инфицирование (рис. 3). В исследование были включены дети от 1 года до 15 лет. Основные диагнозы детей представлены в табл. 3.

У большинства ЧБД преобладали ОРЗ (46%) и бронхиты (38,3%), у которых также имела место и ЛОР-патология (44,8%).

Всем детям было проведено серологическое обследования для подтверждения герпетических (герпес 1-го, 2-го типа, ЦМВ, ЭБВ, герпес 6-го типа) и внутриклеточных (хламидийной, микоплазменной, токсоплазменной) инфекций.

Как видно на рис. 2, большинство детей с респираторной патологией было инфицировано герпес-вирусами (ЭБВ — 63,5%, ЦМВ — 59,1%).

Меньше детей было инфицировано герпес-вирусами 1-го, 2-го и 6-го типа (соответственно 33,9% и 8,7%). Следует отметить, что для детей любого возраста характерно было смешанное инфицирование (герпесвирусное + внутриклеточное) (рис. 3).

У 58 детей с рецидивирующими заболеваниями респираторного тракта герпесвирусной (смешанной) этиологии нами было проведено лечение следующими препаратами: ацикловиром (14), арбидолом (12), изопринозином (22), циклофероном (10). Группы детей были рандомизированы по возрасту и основным диагнозам. Выбор данных противовирусных препаратов был обусловлен выделенными герпесвирусами:

Результаты проведенного лечения нами были оценены через два месяца по динамике серологических показателей (рис. 4).

Как показали проведенные исследования, лучший результат был получен при лечении детей Изопринозином (эффект составил 77%). При лечении другими препаратами он был значительно ниже: Ацикловир (50%), Арбидол (33%), Циклоферон (30%). Очевидно, для лечения детей с герпесвирусными и смешанными инфекциями одним из препаратов выбора в настоящее время следует считать инозин пранобекс.

Перспективным с нашей точки зрения является применение Изопринозина у детей раннего возраста в лечении различных форм герпесвирусных заболеваний, особенно в связи со скорым появлением суспензионной формы.

Таким образом, острую респираторную инфекцию на сегодняшний день действительно можно назвать многоликой с позиции этиологических факторов. Именно знание последних будет определять выбор противовирусной, антибактериальной или комбинированной терапии.

Литература

М. С. Савенкова, доктор медицинских наук, профессор

Источник