Чем опасен метформин для здоровья в пожилом возрасте

Метформин — 50 лет в клинической практике

С 2005 года метформин является препаратом первой линии фармакологического вмешательства при сахарном диабете 2 типа (СД 2) в рекомендациях Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation — IDF), с 2006 — препаратом первой линии со

С 2005 года метформин является препаратом первой линии фармакологического вмешательства при сахарном диабете 2 типа (СД 2) в рекомендациях Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation — IDF), с 2006 — препаратом первой линии совместно с нефармакологическим лечением СД 2 в рамках рекомендаций Американской и Европейской ассоциаций диабетологов (ADA и EASD). С 2007 года метформин — единственный препарат в медикаментозной профилактике развития СД 2 в рекомендациях ADA. Что же позволило этому хорошо известному препарату и в новом веке занимать лидирующие позиции в лечении СД 2 типа и некоторых других заболеваний обмена веществ?

История создания. От первых опытов клинического использования до наших дней

Сахарный диабет и его проявления известны миру с древних времен. С тех же пор люди стали пытаться использовать растения для лечения этого заболевания. Сейчас установлено, что более чем 400 трав и производных растительного происхождения применяются в различных регионах земли с этой целью. Так, в первой половине 20 века внимание ученых привлекло растение Galega officinalis, богатый источник гуанидина — вещества, обладавшего сахароснижающей активностью, но токсичного и потому не нашедшего дальнейшего использования. Однако это помогло G. Tanret в начале XX века выделить гуанидин-подобный алкалоид, который в 1927 г. в исследовании на кроликах и собаках продемонстрировал значительный сахароснижающий эффект, но узкий терапевтический диапазон. Аналогичные данные были отмечены при изучении применения вещества у людей [1]. Это послужило дальнейшему поиску и изучению производных гуанидина. Одним из таких был декаметил дигуанид, известный как Синталин А, препарат, который некоторое время даже применялся в медицинской практике, однако по наблюдениям исследователей имел неоднозначный клинический эффект — снижение гликемии у одних пациентов без какого-либо эффекта у других. Фенилэтилбигуанид (фенформин), разрабатывавшийся в США в 50-е гг. XX века, не нашел широкого применения по причине высокой частоты развития ассоциированного лактат-ацидоза. Диметил бигуанид, или метформин, был впервые синтезирован в 1922 г. Вернером и Беллом в Дублине, детально изучен с химических позиций в 1929 г. и оценен на серии исследований Стерна в 1957 г. [1] как потенциально перспективный для пациентов с гипергликемией сахароснижающий препарат с низкой токсичностью и широким терапевтическим диапазоном. Так, с 1957 г. начался стремительный «карьерный рост» метформина (Глюкофаж), в настоящее время занимающего лидирующие позиции в инициации лечения и профилактике СД 2, а также вносящего заметный вклад в решение других важных проблем медицины.

Коротко останавливаясь на значимости рассматриваемой проблемы, отметим, что по оценкам IDF к 2025 г. численность пациентов с сахарным диабетом достигнет ужасающей отметки в 400 млн человек. Как уже отмечалось выше, рекомендации Американской диабетологической ассоциации и Европейской ассоциации по сахарному диабету определяют метформин как препарат, который назначается сразу же при установлении диагноза «сахарный диабет 2 типа» параллельно с изменением образа жизни и диетой. Это потрясающе, но ряд факторов позволяет давать столь безапелляционные рекомендации: лучшее (пришедшее со временем) понимание механизма действия препарата, его относительная безопасность даже при использовании высоких доз в различных клинических ситуациях, метформин эффективен в лечении сахарного диабета (в том числе у детей и подростков) и профилактике его и неблагоприятных кардиоваскулярных исходов, относительно недорог в применении. Постараемся последовательно разобраться в вышеперечисленном.

Механизмы действия и клиническая эффективность метформина

Основным в механизме действия метформина является уменьшение продукции глюкозы печенью, что, по данным многочисленных исследований, коррелирует со снижением уровня гликемии [1, 2]. Метформин играет роль в улучшении периферических эффектов инсулина [3], снижении глюконеогенеза [4] и окислении свободных жирных кислот в печени, повышении активности анаэробного пути метаболиза глюкозы с образованием лактата, подавлении липолиза [3, 5]. В ряде исследований, проводимых in vivo [6] и in vitro [7] выявлено активирующее влияние метформина на клеточный фермент АМФ-киназу, которая играет роль в переносе глюкозы через мембрану посредством GLUT4 и окислении свободных жирных кислот. Вероятно, улучшение гликемического профиля на фоне терапии данным препаратом также связано с подобными клеточными аспектами механизма его действия. Кроме того, диметил бигуанид продемонстрировал способность уменьшать жесткость клеточных мембран [1], которая часто наблюдается у пациентов с сахарным диабетом и может вносить вклад в развитие его осложнений.

Подходя к вопросу об эффективности метформина, упомянем, что многочисленные испытания данного препарата имели место в Англии, Германии и Франции в 1990-х гг. [1]. Метаанализ рандомизированных исследований, сравнивавших препараты сульфонилмочевины с метформином, выполненный Campbell et al. [8], выявил их равноценную антигипергликемическую эффективность. В тот же период времени исследования проходили и в США, в одном из которых [9] при сопоставлении плацебо и метформина на популяции из 289 пациентов с СД 2 и ожирением, на фоне терапии последним в течение 29 недель выявлено снижение уровня HbA₁C на 1,4% (р

А. Л. Терехова
А. В. Зилов, кандидат медицинских наук
ММА им И. М. Сеченова, Москва

Источник

Применение метформина: от диабета, старости и не только…

Тема сахар­но­го диа­бе­та 2 типа меня инте­ре­со­ва­ла дав­но. Так слу­чи­лось, что близ­кая род­ствен­ни­ца умер­ла от диа­бе­та, воз­ник­ше­го после стресса.

Далее забо­ле­ла диа­бе­том бабуш­ка в 80 лет, а моя мама в 52 с наступ­ле­ни­ем кли­мак­са. Не обо­шла эта участь и меня, хотя я нико­гда не люби­ла слад­кое, нико­гда не при­ни­ма­ла креп­кие спирт­ные напит­ки и, разу­ме­ет­ся, не кури­ла. Так не хоте­лось верить, что и у меня нач­нет­ся жизнь с этим хро­ни­че­ским заболеванием.

Конеч­но, пер­вым делом я ста­ла осве­жать в памя­ти зна­ния о тра­вах для сни­же­ния уров­ня саха­ра в кро­ви. Глуб­же ста­ла вни­кать в меха­низм дей­ствия пре­па­ра­тов для диа­бе­ти­ков, зна­ко­мить­ся с новы­ми иссле­до­ва­ни­я­ми о них. Мно­го ново­го я тогда узна­ла о мет­фор­мине — попу­ляр­ном, дав­но извест­ном саха­рос­ни­жа­ю­щем пре­па­ра­те в таб­лет­ках. Надо ска­зать, что его сла­ва рас­тет с каж­дым днем.

Мет­фор­мин был открыт еще в 1922 году, а широ­ко стал при­ме­нять­ся лишь в кон­це 90‑х. Эндо­кри­но­ло­ги назна­ча­ют его для лече­ния сахар­но­го диа­бе­та 2 типа. Извест­ны так­же назна­че­ния при лиш­нем весе, ожи­ре­нии, при поли­ки­сто­зе яич­ни­ков и бесплодии.

Все­мир­ная орга­ни­за­ция здра­во­охра­не­ния при­зна­ла мет­фор­мин одним из наи­бо­лее эффек­тив­ных лекар­ствен­ных средств.

И хотя попу­ляр­ность его высо­ка, дей­ствие мет­фор­ми­на еще до кон­ца не изу­че­но: и сего­дня про­во­дят­ся иссле­до­ва­ния, выяв­ля­ю­щие новые гра­ни его “талан­та”. Это­му и хоте­лось уде­лить немно­го вни­ма­ния сегодня.

Известные механизмы действия метформина

Самым важ­ным дей­стви­ем мет­фор­ми­на явля­ет­ся подав­ле­ние выра­бот­ки глю­ко­зы печенью.

Мет­фор­мин акти­ви­ру­ет выде­ле­ние пече­ноч­но­го фер­мен­та АМФК, отве­ча­ю­ще­го за про­цес­сы мета­бо­лиз­ма глю­ко­зы и жира. Эта акти­ва­ция ведет к дей­ствию подав­ле­ния на про­дук­цию глю­ко­зы в пече­ни. То есть лиш­ней глю­ко­зы засчет мет­фор­ми­на не образуется.

Кро­ме это­го, мет­фор­мин уве­ли­чи­ва­ет чув­стви­тель­ность к соб­ствен­но­му инсу­ли­ну и повы­ша­ет пери­фе­ри­че­ский захват глю­ко­зы (при помо­щи инсу­ли­на глю­ко­за достав­ля­ет­ся во все клет­ки орга­низ­ма и ста­но­вит­ся источ­ни­ком энер­гии), повы­ша­ет окис­ле­ние жир­ных кис­лот, умень­ша­ет вса­сы­ва­ние глю­ко­зы в желу­доч­но-кишеч­ном тракте.

Задерж­ка мет­фор­ми­ном вса­сы­ва­ния глю­ко­зы в желу­доч­но-кишеч­ном трак­те поз­во­ля­ет под­дер­жи­вать более низ­кие уров­ни глю­ко­зы в кро­ви после при­е­ма пищи, а так­же повы­сить чув­стви­тель­ность кле­ток-мише­ней к соб­ствен­но­му инсу­ли­ну. Это свой­ство мет­фор­ми­на поз­во­ля­ет его исполь­зо­вать при пре­диа­бе­те — для пре­ду­пре­жде­ния диа­бе­та при склон­но­сти к таковому.

После при­е­ма внутрь мет­фор­мин вса­сы­ва­ет­ся в желу­доч­но-кишеч­ном трак­те, его актив­ное дей­ствие начи­на­ет­ся через 2,5 часа. А выво­дит­ся мет­фор­мин поч­ка­ми через каких-то 9–12 часов. Надо обра­тить вни­ма­ние, что мет­фор­мин спо­со­бен накап­ли­вать­ся в пече­ни, в поч­ках и в мышцах.

При­ме­не­ние мет­фор­ми­на начи­на­ют с при­е­ма 500–850 мг 2–3 раза в сут­ки во вре­мя или после еды. Воз­мож­но даль­ней­шее посте­пен­ное уве­ли­че­ние дозы в зави­си­мо­сти от резуль­та­тов ана­ли­зов кон­цен­тра­ции глю­ко­зы в крови.

Под­дер­жи­ва­ю­щая доза мет­фор­ми­на обыч­но состав­ля­ет 1500–2000 мг/сут.

Для умень­ше­ния побоч­ных эффек­тов со сто­ро­ны желу­доч­но-кишеч­но­го трак­та суточ­ную дозу делят на 2–3 при­е­ма. Мак­си­маль­ная суточ­ная доза 3000 мг/сут, поде­лен­ная на 3 приема.

Ори­ги­наль­ным пре­па­ра­том мет­фор­ми­на явля­ет­ся фран­цуз­ский Глюкофаж.

Дже­не­ри­ки Глю­ко­фа­жа: Мет­фор­мин фир­мы Озон (Рос­сия), Сио­фор и др.

Все так же для умень­ше­ния побоч­но­го дей­ствия мет­фор­ми­на (желу­доч­но-кишеч­ных рас­стройств) и улуч­ше­ния каче­ства жиз­ни паци­ен­тов с сахар­ным диа­бе­том 2 типа во Фран­ции был раз­ра­бо­тан и выпу­щен мет­фор­мин про­лон­ги­ро­ван­но­го дей­ствия под назва­ни­ем Глю­ко­фаж Лонг с замед­лен­ным вса­сы­ва­ни­ем актив­но­го мет­фор­ми­на. Глю­ко­фаж лонг мож­но при­ни­мать 1 раз в сут­ки, что конеч­но же, намно­го удоб­нее для пациентов.

Вса­сы­ва­ние про­лон­ги­ро­ван­но­го мет­фор­ми­на идет в верх­них отде­лах желу­доч­но-кишеч­но­го тракта.

Побочные действия метформина

Мет­фор­мин при­ме­ня­ет­ся толь­ко по назна­че­нию вра­ча, и его отпуск пред­по­ла­га­ет­ся толь­ко по рецепту.

Уникальные свойства и новые применения метформина

Мет­фор­мин иссле­ду­ет­ся во мно­гих стра­нах: интер­нет пест­рит сооб­ще­ни­я­ми о его вновь откры­тых уни­каль­ных свой­ствах. Итак, какие при­ме­не­ния мет­фор­ми­на и предо­сте­ре­же­ния акту­аль­ны сегодня?

Из это­го спис­ка выде­ля­ют­ся новые при­ме­не­ния мет­фор­ми­на (кро­ме СД 2 типа), кото­рые были иссле­до­ва­ны уче­ны­ми. Ради спра­вед­ли­во­сти нуж­но ска­зать, что мно­гие из этих новых пока­за­ний к при­ме­не­нию опро­вер­га­ли рабо­ты дру­гих иссле­до­ва­те­лей. Так, спе­ци­а­ли­сты до сих пор спо­рят — сни­жа­ет мет­фор­мин вес или нет. В одних рабо­тах ука­за­но об успеш­ной сти­му­ля­ции ову­ля­ции мет­фор­ми­ном, тогда как дру­гие рас­ска­зы­ва­ют о незна­чи­тель­ных дей­стви­ях пре­па­ра­та на репро­дук­тив­ную систему.

Поэто­му нель­зя вос­при­ни­мать дан­ный пре­па­рат как пока­зан­ное абсо­лют­но всем сред­ство для оздо­ров­ле­ния и от ста­ре­ния, хоть СМИ и рекла­ми­ру­ют мет­фор­мин в каче­стве ста­ро­го пре­па­ра­та, гото­во­го стать новым “моло­диль­ным яблоч­ком”. У мет­фор­ми­на есть свой пере­чень пока­за­ний, кото­рый в нашей стране (как и во всем мире) глав­ным обра­зом заклю­ча­ет­ся в тера­пии сахар­но­го диа­бе­та вто­ро­го типа.

Автор: про­ви­зор Соро­ки­на Вера Владимировна

Источник

Зачем выписывают Метформин: действие, применение, побочные эффекты, противопоказания

Зачем выписывают Метформин — действие применение побочные эффекты противопоказания

Метформин — это лекарство, используемое для лечения диабета 2 типа и его профилактики, если существует высокий риск развития болезни. Средство также используется при лечении синдрома поликистозных яичников, хотя во многих странах препарат для этих целей официально не одобрен.

Получая рецепт у эндокринолога, пациенты, часто интересуются, как работает метформин и какие у него побочные эффекты.

Метформин — действие при диабете 2 типа

Метформин — широко используемый препарат, который имеет явные преимущества с точки зрения влияния на метаболизм глюкозы и минимизации осложнений, связанных с диабетом. Механизм действия этого лекарства разнонаправлен, и если быть честными, до сих пор до конца не изучен. Но количество доказанных эффектов уже говорит о высокой ценности этого средства.

Ключевым органом-мишенью для этого препарата является печень. Улучшение гликемической ценности происходит благодаря влиянию действующего вещества на процесс глюконеогенеза, который состоит в превращении аминокислот и других соединений в глюкозу. С другой стороны, ингибируется поглощение сахара в тонкой кишке. Дополняет гипогликемическую активность увеличение периферического поглощения глюкозы.

Также доказан ряд других преимуществ использования этого гипогликемического препарата. Метформин уменьшает адгезию клеток крови к стенке кровеносных сосудов и секрецию эндотелиальных факторов активации, предотвращая развитие атеросклероза.

Уменьшение концентрации провоспалительных цитокинов и количества свободных кислородных радикалов вызывает противовоспалительный эффект.

Метформин известен своим благоприятным воздействием на продолжительность жизни и на нарушения, вызванные повышенной резистентностью к инсулину. По этой причине его классифицируют как препарат первой линии в группе эффективных препаратов для лечения диабета 2 типа.

Метформин — показания

Метформин имеет множество терапевтических применений. Согласно последним рекомендациям, он должен назначаться на каждом этапе лечения диабета 2 типа. Его можно использовать как отдельно, так и в сочетании с другими оральными гипогликемическими средствами или инсулином.

Метформин назначается в качестве препарата первой линии, особенно для пациентов с ожирением, кому в достижении адекватного контроля гликемии не помогло соблюдение диеты и физических упражнений.

Препарат также может быть назначен пациентам с диабетом в сочетании с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием или хроническим заболеванием почек. Метформин и его аналоги отлично сочетаются с другими лекарственными препаратами в тройном режиме комбинированной терапии без инсулина.

Вещество также используется при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), так как доказано, что в число причин этого заболевания является резистентность к инсулину с вторичной гиперинсулинемией. Кроме того, терапия снижает избыточный вес и ожирение, что очень часто встречается у женщин с СПКЯ.

Препарат метформин также включен в список фармакологических средств, способствующих снижению веса у людей с диабетическими расстройствами. Во многих исследованиях наблюдается снижение веса после первого года лечения на 2 кг. Но лекарство нельзя использовать как единственное средство для похудения.

Метформин — препараты и дозировка (страны Европы)

Метформин выпускается в таблетках, содержащих 500 мг, 850 мг и 1000 мг активного вещества. Все лекарства отпускаются по рецепту, который можно получить у эндокринолога.

Существует два типа таблеток:

Стандартные препараты действуют быстро. В зависимости от дозы может потребоваться принимать их несколько раз в день. Обычно терапия начинается с наименьшей дозировки, которая модифицируется эндокринологом на основании полученных измерений уровня сахара через 10-15 дней. Максимальные суточные дозы составляют 2000-3000 мг в 2-4 приема.

Таблетки медленного высвобождения растворяются медленно, поэтому их не нужно принимать часто. Обычно одной порции препарата достаточно для приема во время ужина.

Для препаратов стандартного выпуска рекомендуется медленное увеличение дозы. Это уменьшает вероятность побочных эффектов. Но увлекаться большой дозировкой бессмысленно: исследования показывают, что увеличение дозы от 2000 до 3000 мг улучшает контроль диабета незначительно.

Метформин — эффекты и клиническая эффективность

В последние годы диабет 2 типа все чаще признается одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Наиболее распространенное осложнение этого заболевания среди европейцев — атеросклероз, встречающийся в 2-5 раз чаще у людей с диабетом, чем у здоровых людей.

Эти наблюдения показывают, что лечение диабета требует мер, которые не только снижают уровень глюкозы в крови, но и оказывают гипогликемическое и улучшающее воздействие на:

Прием метформина в правильных дозах может принести наибольшую пользу в этом направлении. Было показано, что он снижает уровень глюкозы, триглицеридов и помогает снизить вес.

Согласно исследованиям, основным метаболическим расстройством при ожирении и диабете типа 2 является резистентность к инсулину. Таким образом, хорошо известное влияние метформина на снижение резистентности к инсулину делает этот препарат отличным средством для предотвращения прогрессирования нарушения толерантности к глюкозе и снижения смертности от сердечно-сосудистых патологий.

Метформин — побочные эффекты и противопоказания

Побочные эффекты приема метформина чаще всего возникают только в начале терапии и в большинстве случаев через некоторое время проходят самостоятельно, после того как организм привыкнет к лекарству.

В начале лечения пациенты часто жалуются на:

Использование препарата в нормах, выписанных эндокринологом, не несет риска гипогликемии. Но нужно быть осторожнее при одновременном приеме нескольких противодиабетических средств. Комбинация метформина с другими сахароснижающими препаратами или инсулином может привести к падению уровня глюкозы до опасного для жизни уровня.

Также опасен одновременный прием метформина с алкоголем — может развиться лактоацидоз.

Противопоказания к применению этого препарата: почечная недостаточность, печеночная недостаточность, беременность и кормление грудью.

Источник

Метформин — лекарство от всего? Да, но нет

Мы тут, в редакции «XX 2 века», очень любим метформин и рассказываем о нём при любом удобном случае. Сегодня он подавляет рост раковых клеток, завтра — борется с воспалением, послезавтра — помогает похудеть, а на следующей неделе и вовсе продлевает жизнь. У читателей могло сложиться впечатление, что это лекарство побеждает любые болезни. К сожалению, это не совсем так и почти к каждой хорошей новости прилагается «да, но». Так что мы решили снова написать про метформин — на этот раз большой текст, который пояснит тем, кто всё пропустил, откуда взялся этот препарат, что им лечат и насколько успешно.

История

Всё началось с травы. Козлятник лекарственный, он же козья рута, он же итальянский хорёк, он же, по-научному, Galéga officinális — многолетнее травянистое растение. В средневековой Европе им лечили частое мочеиспускание — один из симптомов диабета — и некоторые другие болезни. Как давно козлятник используют в народной медицине, сказать сложно, но известно, что знаменитый английский эскулап Николас Калпепер (Nicholas Culpeper) упоминал о нём ещё в 1652 году в книге «Английский врач».

В конце XIX века учёные вплотную занялись козлятником и выяснили, что он содержит большие количества гуанидина (это бесцветное кристаллическое вещество впервые синтезировали в 1861 году). В 1918 году в ходе опытов на кроликах учёные показали, что гуанидин снижает уровень глюкозы в крови. Но соединение оказалось слишком токсичным, и лечить людей им было нельзя, поэтому учёные начали экспериментировать с производными гуанидина. В 1922 году Эмиль Альфонс Вернер (Emil Alphonse Werner) и Джеймс Белл (James Bell) в процессе синтеза N, N-диметилгуанидина получили диметилбигуанидин, известный нам как метформин, а семь лет спустя немецкий учёный Карл Слотта (Karl Slotta) протестировал его на животных. Были и другие препараты на основе гуанидина — галегин (изоамилен-дигуанидин), бигуаниды Синталин A и B. Синталины даже какое-то время использовали в клиническое практике, но после того, как началось промышленное производство инсулина (в 1923 году компания Eli Lilly and Company начала продавать его под названием «Илетин»), о производных гуанидина подзабыли.

Galega officinalis или козлятник лекарственный — дедушка самого популярного антидиабетического препарата.

В 1949 году метформин попал в руки филиппинского инфекциониста Эусебио Гарсия (Eusebio Garcia). Он называл вещество «флумамином» (flumamine) и лечил им грипп и малярию. Год спустя в статье Fluamine, a new synthetic analgesic and antiflu drug (Флумамин: новый синтетический обезболивающий и противопростудный препарат) Гарсия рассказал, что одна-единственная инъекция лекарства облегчила головную боль тридцати пациентов и полностью вылечила их за 24 часа. Точного механизма действия врач не знал, и предположил, что флумамин снижает концентрацию сахара в крови, но никаких доказательств не предоставил.

Этих спекуляций хватило, чтобы заинтересовать другого медика — француза Жана Стерна (Jean Sterne), специалиста по диабетологии. Он провёл эксперименты на собаках, крысах и кроликах и обнаружил, что полугодовое лечение не отразилось ни на их развитии, ни на функции печени. Даже при вскрытии не удалось обнаружить никаких аномалий. Стерн провёл клинические испытания на людях, обозвал препарат «глюкофагом» («пожирателем сахара», по аналогии с бактериофагом) и начал лечить им диабетиков.

Французский врач Жан Стерн и госпиталь, в котором он изучал свойства метформина.

У метформина почти сразу появились конкуренты — более мощные феноформин и буформин. Но эти препараты вызывали лактатацидоз — опасное состояние, которое сопровождается угнетением ЦНС, нарушением дыхания, функций сердечно-сосудистой системы и мочевыделения. Поэтому к концу 70-х ими перестали пользоваться в большинстве стран. И вот тогда метформин стал основной альтернативой инсулину. В конце 50-х его продавали во Франции и в Великобритании, в 70-х — в Канаде, а на американский рынок он попал только после одобрения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) в 1994 году. Там он довольно быстро стал «бестселлером»

Что мы знаем о метформине

Сейчас метформин считается «препаратом первой линии» для лечения диабета 2 типа. Основное его преимущество в том, что он практически не вызывает гипогликемии, это отличает его от инсулина и другого класса сахароснижающих средств — производных сульфонилмочевины. Метформин снижает концентрацию глюкозы в крови путём угнетения её образования в печени, в то время как препараты сульфонилмочевины увеличивают выделение инсулина из бета-клеток в поджелудочной железе. Кроме того, он не способствует набору веса. Побочные эффекты у него, конечно, тоже есть, неприятные, но не смертельные: самые распространённые — желудочно-кишечные расстройства, в частности — тошнота, рвота, метеоризм и диарея. А снижение аппетита даже полезно.

Многое из того, что нам известно о влиянии метформина на здоровье, мы знаем благодаря клиническим исследованиям. Этот препарат изначально разрабатывали для снижения сахара в крови, и изучали его, конечно, прежде всего, в контексте диабета. Для того чтобы говорить о преимуществах и недостатках метформина, нужно хотя бы немного рассказать о том, как медики добывали эти сведения — иначе история превратится в «учёные доказали». Вот некоторые из самых значимых клинических испытаний, посвящённых диабету 2 типа:

UKPDS стало самым крупным на тот момент клиническим исследованием — оно включало 5102 больных диабетом второго типа. Испытание длилось 20 лет, с 1977 по 1997 годы. UKPDS должно было ответить на вопрос: может ли интенсивный контроль уровня глюкозы в крови предотвратить развитие осложнений, и какое лекарство подходит для этого лучше всего? Участники принимали препараты сульфонилмочевины первого поколения, инсулин или соблюдали диету. После публикации результатов, медики стали чаще рекомендовать метформин.

В DPP приняли участие 3 234 человек. Целью исследования было найти самый эффективный способ профилактики диабета 2 типа у людей с предиабетом. Для этого одной группе предлагали диету, упражнения и изменение образа жизни, другой — метформин, а третьей — плацебо. После клинического испытания провели ещё одно — Diabetes Prevention Program Outcomes Study, DPPOS или, по-русски, «Программа по профилактике диабета: исследование последствий». Медики изучили состояние здоровья участников DPP спустя 15 лет.

В ходе UKPDS метформин получали только пациенты с лишним весом. Результаты показали, что лекарство снижает риск смерти от осложнений диабета на 42% и смертность от всех причин — на 36%. Хороший результат, но он не так впечатляет, если учесть, что лекарство сравнивали с обыкновенной диетой. Риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов на метформине, инсулине и препаратах сульфонилмочевины практически не отличался. В паре с производными мочевины лекарство даже увеличивало смертность. Зато, в отличие от остальных средств, метформин не способствовал набору веса и реже вызывал гипогликемию. Поэтому учёные предложили ни много ни мало назначить метформин препаратом первой линии при лечении больных с ожирением. Это и положило начало его популярности.

DPP/DPPOS показали, что приём метформина может снизить риск развития диабета у людей с предиабетом на 31%. Но лучше всё-таки изменить образ жизни — в таком случае заболеваемость снижается на 58%. Старая добрая физкультура и диета оказались почти в 2 раза эффективнее. Зато у лекарства обнаружилось другое преимущество — метформин помогал сбросить вес. Люди с предиабетом, принимавшие препарат, в среднем теряли около двух килограммов. Эффект сохранялся всё время, пока участники исследования пили таблетки, при этом лекарство хорошо переносилось.

Конечно, были и другие исследования метформина и даже метаанализы этих исследований. Однако о преимуществах и недостатках этого препарата мы знаем ещё не всё. Например, учёные до сих пор пытаются разобраться, как метформин влияет на развитие сердечно-сосудистых заболеваний и смертность — данные на этот счёт противоречивы. Обзор 30 работ от 2011 года показал, что лекарство от диабета не приносит сердцу ни существенного вреда, ни весомой пользы, и выглядит молодцом только по сравнению с плацебо или полным отсутствием лечения. Статья от 2016 года, в которой анализировали 300 исследований, говорит, что отношении смертности и сердечно-сосудистых заболеваний между девятью классами сахароснижающих средств вообще нет разницы. Однако авторы анализа признают, что в отобранных статьях был высок риск предвзятости — больше, чем в половине публикаций информация подавалась избирательно, а в работе над ними участвовали спонсоры. С другой стороны, свежее исследование на основе 17 публикаций показывает, что у пациентов с хронической болезнью почек, застойной сердечной недостаточностью и хронической печёночной недостаточностью метформин смертность всё-таки снижает.

Новое применение

В России и США метформин одобрен только для лечения диабета 2 типа, но им пытаются лечить и другие заболевания. И чем больше становится известно о механизмах действия и влиянии препарата на организм, тем активнее ему ищут новое применение.

О том, что приём метформина сопровождается снижением веса, известно давно. DDP и DDPOS не открыли врачам глаза, а только подтвердили предыдущие наблюдения. Поэтому медики попробовали лечить метформином здоровых людей с ожирением. Одно из первых таких исследований вышло в 1970 году в журнале Lancet. Учёные сравнивали эффективность метформина и фенфлурамина на примере 34 женщин в возрасте 22— 59 лет. После 8 недель терапии они пришли к выводу, что фенфлурамин работает лучше, да и побочных эффектов у него меньше.

Работы от 1998 и 2001 года реабилитировали сахароснижающий препарат и показали, что он снижает вес и у недиабетиков, но позже вышел метаанализ, который поставил эти результаты под сомнение. Учёные отобрали 57 исследований и 48 из них исключили, потому что они не соответствовали стандартам проведения клинических испытаний. Осталось всего 9 — и после анализа стало ясно, что данных об эффективности метформина недостаточно. Спустя 3 года вышел ещё один обзор и подтвердил результаты предыдущего. Метформин, вроде бы, снижал вес на 3—9 килограммов, но выборка таких исследований была маленькой, продолжительность — короткой, а дизайн — «слабым». К тому же участники помимо приёма лекарства занимались физкультурой — попробуй разберись, что именно помогло им похудеть. Несколько более длительных испытаний, лишённые этих недостатков, показали только незначительное снижение веса.

Четыре года назад опубликовали результаты, пожалуй, самого масштабного клинического исследования, посвящённого лечению ожирения у недиабетиков. Если в предыдущих работах речь шла о трёх-четырёх десятках человек, то теперь добровольцев было 200. 20% вообще не смогли сбросить вес, а 9 человек его набрали. Оставшиеся участники исследования теряли, в среднем, 5% массы тела, и больше всего препарат помогал людям с нарушением восприимчивости к инсулину. Но и в это исследование вкрался методологический подвох: не было рандомизации контрольной группы.

Детей и подростков с лишним весом метформином тоже лечат, но не особенно успешно. В 2016 году Кокрейн (Cochrane) — международная НКО, которая изучает эффективность технологий здравоохранения — представила систематический обзор и показала, что не только метформин, но и остальные лекарства у этой категории населения неэффективны. Да и качество доступных данных ожидает желать лучшего. В общем, медики признают, что рекомендовать диабетический препарат для лечения ожирения и детям, и взрослым пока рано. Проблему по-прежнему решают, в основном, диетой и физкультурой.

Другое применение метформина — лечение синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). СПКЯ — это состояние, при котором у женщин повышается уровень мужских гормонов (андрогенов), нарушается работа яичников и сбивается менструальный цикл. В результате овуляции не происходит, и забеременеть становится сложно (хотя и не всегда невозможно). У многих больных начинается избыточный рост волос на лице и теле, появляется акне, а примерно половина набирает лишний вес. До конца разобраться в причинах СПКЯ не удалось, и вылечить его раз и навсегда не получается. Но уже известно, что болезнь связана с нечувствительностью тканей к инсулину, а у женщин с этим синдромом повышен риск развития диабета 2 типа. Метформин, который борется с инсулинорезистентностью, здесь как будто кстати.

Но не всё так просто. В 1994 году препарат хорошо себя зарекомендовал — тогда венесуэльские учёные провели исследование с участием 29 женщин, у 7 из которых восстановился менструальный цикл, а трое спонтанно забеременели. «При помощи метформина можно обратить многие, если не все, метаболические расстройства СПКЯ», — писали авторы. Правда, тут же оговаривались, что не проводили рандомизацию и не использовали плацебо для сравнения. Однако более крупные и продуманные клинические испытания 2006—2007 годов не подтвердили оптимистичные предположения. Метформин стимулировал овуляцию не особенно эффективно и уступал кломифену (торговое наименование — Клостилбегит).

Согласно клиническим рекомендациям международного Общества эндокринологов (Endocrine Society), диабетический препарат помогает при нарушениях метаболизма и нерегулярных месячных, но ограниченно эффективен или не эффективен при лечении бесплодия, акне и избыточного роста волос. К аналогичному выводу пришли участники семинара, организованного Американского общества репродуктивной медицины (American Society for Reproductive Medicine). Они рекомендовали метформин только женщинам с нарушением толерантности к глюкозе. А вот кокрейновский обзор от 2014 года говорит, что лекарство эффективнее, чем плацебо и повышает шанс забеременеть. Правда, качество доказательной базы исследований признали низким, а вероятность ошибки — высокой.

А ещё метформин, теоретически, может помочь в борьбе с раком. Но насколько эти надежды оправданы, пока неизвестно. Всерьёз присматриваться к лекарству с этой стороны стали только 12 лет назад — ничтожный срок, если вспомнить, сколько времени длилось, к примеру, UKPDS. В 2005 году Джози Эванс (Josie Evans) и её коллеги из Университета Данди (University of Dundee) сообщили, что приём метформина на 23% снижает заболеваемость онкологическими заболеваниями среди диабетиков. К таким выводам они пришли после анализа данных электронной медицинской базы данных DARTS.

Публикация вдохновила остальных медиков, и они принялись перепроверять выводы коллег с помощью других медицинских реестров. Постепенно пользу метформина подтверждали всё больше исследований. Появились обзоры научных работ, которые показывали снижение заболеваемости на уровне 31—34%. Затем — эксперименты на клеточных культурах и мышах. Оказалось, что у грызунов под влиянием диабетического препарата рост опухолей замедляется аж на 50% — правда, лекарство им скармливали в дозах, превышающих человеческие.

Почему же нельзя порадовать читателей и сказать, что мы наконец нашли новое эффективное средство от рака? По двум причинам. Во-первых, абстрактного «рака» не существует — это совокупность разных онкологических заболеваний. Насколько эффективно метформин борется с каждым из них нужно проверить в ходе клинических испытаний, и этот процесс пока далёк от завершения. Во-вторых, достоверность данных, которые вызвали энтузиазм на раннем этапе, поставили под сомнение. В двух десятках работ нашли ошибки, которые могли исказить результаты. А там где не нашли, не нашли и связи между метформином и заболеваемостью раком. В общем, нужно больше времени, нужно больше исследований.

Метформин и старение

Если в СМИ упоминают метформин, речь в статье наверняка идёт о продлении жизни. Геронтологи смотрят на старое лекарство с надеждой, и у них есть для этого серьёзные основания. Во-первых, в последние годы учёные стали активно исследовать молекулярные и генетические механизмы старения. Исследования показывают, что ограничение потребления калорий увеличивает продолжительность жизни мышей и крыс примерно на 30—40%. Если верить статье, опубликованной в этом году, такое «лечебное голодание» продлевает жизнь и приматам. «При чём здесь метформин?», — спросите вы. По мнению некоторых учёных, метформин вызывает в организме приблизительно те же изменения, что и ограничение калорий: повышает чувствительность к инсулину, снижает уровень холестерина, улучшает физическое состояние. Да и экспрессия генов у грызунов, которых кормят метформином, напоминает таковую у животных, сидящих на низкокалорийной диете.

Так что учёные взялись проверить действие препарата на модельных организмах. Черви Caenorhabditis elegans, получавшие метформин, жили на 18—36% (в зависимости от дозы) дольше своих родичей из контрольной группы. Мыши — на 5%. Кстати, подобные эксперименты проводили и у нас в России, в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова. Учёные кормили метформином не обычных крыс, а породу, созданную специально для изучения гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний. У таких животных средняя продолжительность жизни увеличивалась на 37,8%. Геронтологи добрались даже до сверчков: у вида Acheta domesticus после лечения антидиабетическим препаратом максимальная продолжительность жизни составила 138% по сравнению с контрольной группой.

Следующим логичным шагом было бы проведение испытаний на людях. Результаты одного такого исследования уже опубликованы. Учёные проанализировали данные 180 000 человек: 78 000 болели диабетом и принимали метформин, 12 000 — пили препараты сульфонилмочевины и 90 500 были здоровы. Эти сведения получили не в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого испытания, а из базы медицинской документации Clinical Practice Research Datalink. Результаты показали, что диабетики на метформине живут на 15% дольше здоровых людей. СМИ написали о лекарстве, способном продлевать жизнь, но некоторых учёных работа под названием «Могут ли люди с диабетом 2 типа жить дольше, чем здоровые люди?» совсем не впечатлила. Вот что сказал о ней профессор прикладной статистики британского Открытого университета (The Open University) Кевин Макконуэй (Kevin McConway):

«Заголовок статьи вводит в заблуждение, потому что тот, кто его прочтёт, может неверно его понять — на самом деле, это исследование не может ответить на заданный вопрос по причинам, которые я приведу ниже, и создаётся впечатление, словно у врачей есть основания рекомендовать метформин здоровым людям. Но в исследовании речь идёт вовсе не об этом.

В пресс-релизе Крейг Карри говорит «После того, как у человека развивается диабет, продолжительность его жизни, сокращается, в среднем, на 8 лет» и дальше объясняет, почему. Если жизнь диабетиков настолько короче, чем у здоровых людей, каким образом они могут «жить дольше, чем те, кто не болеет диабетом», как говорится заголовках статьи и пресс-релиза?

Дело в том, что исследование посвящено периоду времени, когда больные диабетом получали метформин в качестве терапии первой линии (эту группу также сравнивают с теми, кто в качестве терапии первой линии получал препараты сульфонилмочевины). В какой-то момент многих пациентов переведут на терапию второй линии из-за того, что диабет или его симптомы ухудшились. Но в этот момент исследование попросту заканчивается.

Так что в цитате о сокращении продолжительности жизни у пациентов с диабетом 2 типа на 8 лет речь идёт обо всей жизни пациента после постановки диагноза, включая тот период, когда он находится на более агрессивной терапии второй линии. Но исследование учитывает только промежуток времени до изменения режима лечения. В ёмкий заголовок это не поместится, но важно отметить, что здесь не всё так просто.

Но если выживаемость диабетиков, принимающих метформин, значительно выше, чем выживаемость здоровых людей, пусть и на протяжении ограниченного периода времени, не означает ли это, что людям, которые не болеют диабетом, следует принимать метформин, чтобы жить дольше? Нет, не означает. Такое явное различие может быть связано не с метформином, а с чем-то другим. […]

Разница в выживаемости между диабетиками на метформине и контрольной группой была статистически значимой, но, в сущности, довольно маленькой и, вероятно, находится в пределах, которые можно объяснить остаточным искажением (влиянием других переменных, которые не учитываются в ходе анализа)».

Кроме того, было бы нечестно не упомянуть о том, что исследование финансировали фармацевтические компании AstraZeneca и Bristol-Myers Squibb. Сотрудники этих фирм имели доступ к данным исследования, хотя в статье говорится, что они не могли влиять на анализ, рецензирование или процесс публикации. Да и сами учёные довольно близко знакомы с фармацевтической индустрией. Пятеро работали в исследовательской консалтинговой компании Pharmatelligence, которая получает гранты от производителей лекарств. Ещё один был сотрудником Bristol-Myers Squibb. Само по себе это не делает результаты недостоверными, но, согласитесь, несколько настораживает. Особенно учитывая тот факт, что обе компании-спонсора производят метформин.

Так что без полноценных клинических испытаний в этом вопросе не разобраться. Одним из первых исследований о связи метформина и старения должно было стать Изучение влияния метформина на продолжительность жизни (Metformin in Longevity Study). Но с момента старта в 2014 году о нём не появилось никакой информации. Предварительные результаты предполагалось получить ещё два года назад, но с тех пор не вышло ни одной публикации.

На подходе ещё одно клиническое испытание — Борьба со старением при помощи метформина (Targeting age with Metformin, TAME). Это двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование — золотой стандарт, всё, как мы любим. В нём примут участие 3000 человек в возрасте от 65 до 79 лет. TAME довольно необычно по нескольким причинам. Во-первых, оно направлено на изучение того, чего как бы не существует. Старение, с медицинской точки зрения — не болезнь. Общепризнанного биомаркера, по которому можно было бы понять, замедляется ли этот процесс или нет, тоже нет. Поэтому цель исследования — определить, может ли метформин замедлить развитие возрастных заболеваний: сердечно-сосудистых, неврологических, онкологических, и так далее.

Учёные надеются, что им удастся создать прецедент, и в будущем FDA признает старение «показанием», состоянием, которое можно лечить. «Я думаю, что FDA скорее воспримет то, что называется «сопутствующие заболевания», чем нечто под названием «старение», — говорит руководитель научной группы Нир Барзилай (Nir Barzilai). — Даже по нашему… по моему мнению, старость — это не болезнь. Это, знаете ли, человеческая природа! Мы рождаемся, умираем, а в промежутке — стареем… Я имею в виду: „Мне всё равно, как это называть, если я могу это отсрочить“».

Ещё одна необычная деталь — исследование не спонсируют ни фармацевтические компании, ни государство. Средства собирает Американская федерация по изучению старения (American Federation for Aging Research), пожертвование может внести любой желающий. По словам Барзилая, проведение клинических испытаний будет стоить «50 миллионов долларов, плюс-минус 20 миллионов». Результаты будут не скоро: какое-то время уйдёт на сбор денег, само исследование продлится 3—4,5 года, плюс время на обработку и публикацию данных. Но когда речь идёт о продлении жизни, можно и подождать.

Источник