Чем опасен метформин для диабетиков

Зачем выписывают Метформин: действие, применение, побочные эффекты, противопоказания

Зачем выписывают Метформин — действие применение побочные эффекты противопоказания

Метформин — это лекарство, используемое для лечения диабета 2 типа и его профилактики, если существует высокий риск развития болезни. Средство также используется при лечении синдрома поликистозных яичников, хотя во многих странах препарат для этих целей официально не одобрен.

Получая рецепт у эндокринолога, пациенты, часто интересуются, как работает метформин и какие у него побочные эффекты.

Метформин — действие при диабете 2 типа

Метформин — широко используемый препарат, который имеет явные преимущества с точки зрения влияния на метаболизм глюкозы и минимизации осложнений, связанных с диабетом. Механизм действия этого лекарства разнонаправлен, и если быть честными, до сих пор до конца не изучен. Но количество доказанных эффектов уже говорит о высокой ценности этого средства.

Ключевым органом-мишенью для этого препарата является печень. Улучшение гликемической ценности происходит благодаря влиянию действующего вещества на процесс глюконеогенеза, который состоит в превращении аминокислот и других соединений в глюкозу. С другой стороны, ингибируется поглощение сахара в тонкой кишке. Дополняет гипогликемическую активность увеличение периферического поглощения глюкозы.

Также доказан ряд других преимуществ использования этого гипогликемического препарата. Метформин уменьшает адгезию клеток крови к стенке кровеносных сосудов и секрецию эндотелиальных факторов активации, предотвращая развитие атеросклероза.

Уменьшение концентрации провоспалительных цитокинов и количества свободных кислородных радикалов вызывает противовоспалительный эффект.

Метформин известен своим благоприятным воздействием на продолжительность жизни и на нарушения, вызванные повышенной резистентностью к инсулину. По этой причине его классифицируют как препарат первой линии в группе эффективных препаратов для лечения диабета 2 типа.

Метформин — показания

Метформин имеет множество терапевтических применений. Согласно последним рекомендациям, он должен назначаться на каждом этапе лечения диабета 2 типа. Его можно использовать как отдельно, так и в сочетании с другими оральными гипогликемическими средствами или инсулином.

Метформин назначается в качестве препарата первой линии, особенно для пациентов с ожирением, кому в достижении адекватного контроля гликемии не помогло соблюдение диеты и физических упражнений.

Препарат также может быть назначен пациентам с диабетом в сочетании с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием или хроническим заболеванием почек. Метформин и его аналоги отлично сочетаются с другими лекарственными препаратами в тройном режиме комбинированной терапии без инсулина.

Вещество также используется при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), так как доказано, что в число причин этого заболевания является резистентность к инсулину с вторичной гиперинсулинемией. Кроме того, терапия снижает избыточный вес и ожирение, что очень часто встречается у женщин с СПКЯ.

Препарат метформин также включен в список фармакологических средств, способствующих снижению веса у людей с диабетическими расстройствами. Во многих исследованиях наблюдается снижение веса после первого года лечения на 2 кг. Но лекарство нельзя использовать как единственное средство для похудения.

Метформин — препараты и дозировка (страны Европы)

Метформин выпускается в таблетках, содержащих 500 мг, 850 мг и 1000 мг активного вещества. Все лекарства отпускаются по рецепту, который можно получить у эндокринолога.

Существует два типа таблеток:

Стандартные препараты действуют быстро. В зависимости от дозы может потребоваться принимать их несколько раз в день. Обычно терапия начинается с наименьшей дозировки, которая модифицируется эндокринологом на основании полученных измерений уровня сахара через 10-15 дней. Максимальные суточные дозы составляют 2000-3000 мг в 2-4 приема.

Таблетки медленного высвобождения растворяются медленно, поэтому их не нужно принимать часто. Обычно одной порции препарата достаточно для приема во время ужина.

Для препаратов стандартного выпуска рекомендуется медленное увеличение дозы. Это уменьшает вероятность побочных эффектов. Но увлекаться большой дозировкой бессмысленно: исследования показывают, что увеличение дозы от 2000 до 3000 мг улучшает контроль диабета незначительно.

Метформин — эффекты и клиническая эффективность

В последние годы диабет 2 типа все чаще признается одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Наиболее распространенное осложнение этого заболевания среди европейцев — атеросклероз, встречающийся в 2-5 раз чаще у людей с диабетом, чем у здоровых людей.

Эти наблюдения показывают, что лечение диабета требует мер, которые не только снижают уровень глюкозы в крови, но и оказывают гипогликемическое и улучшающее воздействие на:

Прием метформина в правильных дозах может принести наибольшую пользу в этом направлении. Было показано, что он снижает уровень глюкозы, триглицеридов и помогает снизить вес.

Согласно исследованиям, основным метаболическим расстройством при ожирении и диабете типа 2 является резистентность к инсулину. Таким образом, хорошо известное влияние метформина на снижение резистентности к инсулину делает этот препарат отличным средством для предотвращения прогрессирования нарушения толерантности к глюкозе и снижения смертности от сердечно-сосудистых патологий.

Метформин — побочные эффекты и противопоказания

Побочные эффекты приема метформина чаще всего возникают только в начале терапии и в большинстве случаев через некоторое время проходят самостоятельно, после того как организм привыкнет к лекарству.

В начале лечения пациенты часто жалуются на:

Использование препарата в нормах, выписанных эндокринологом, не несет риска гипогликемии. Но нужно быть осторожнее при одновременном приеме нескольких противодиабетических средств. Комбинация метформина с другими сахароснижающими препаратами или инсулином может привести к падению уровня глюкозы до опасного для жизни уровня.

Также опасен одновременный прием метформина с алкоголем — может развиться лактоацидоз.

Противопоказания к применению этого препарата: почечная недостаточность, печеночная недостаточность, беременность и кормление грудью.

Источник

Метформин – единственный препарат для одновременной профилактики осложнений сахарного диабета и сердечнососудистых заболеваний

Опубликовано в журнале:
ЭФ. Кардиология и ангиология 1 / 2011

Д.м.н. М.Н. Мамедов, М.Н. Ковригина, к.м.н. Е.А. Поддубская

На сегодняшний день метформин является одним из широко применяемых антидиабетических препаратов. В 2006 году Международная федерация диабета приняла новые рекомендации по лечению сахарного диабета, в которых метформин был предложен в качестве препарата первой линии в сочетании с изменением образа жизни для стартового лечения [1]. На протяжении последних пяти лет это положение не подверглось изменению.

Однако история применения бигуанидов в эндокринологической практике была полна надежд и разочарований. Первые бигуаниды – фенформина и буформина применялись в середине XX века, скоро были сняты с продажи по причине развития лактацидоза. Метформин был синтезирован Sterne в 1957 году. В 1960 году были инициированы первые клинические исследования, которые показали, что снижение гликемии не сопровождается увеличением массы тела и риском гипогликемии. В 1980 году с помощью клямп-метода было продемонстрировано, что метформин снижает инсулинорезистентность.

В 1995 году впервые FDA (Американский комитет по контролю за пищевыми продуктами и средствами медицинского назначения) разрешил широкое применение метформина в США. В исследовании, инициированном FDA, метформин оказался сопоставимым по безопасности с другими антидиабетическими препаратами [2]. Также показано, что метформин имеет преимущества перед другими бигуанидами, он накапливается преимущественно в тонком кишечнике и в слюнных железах, а не в мышцах, которые являются основным местом образования лактата. По данным многочисленных клинических исследований, частота метформинассоциированного лактацидоза составляет 8,4 на 100 тыс. пациентов, а на терапии любыми дру гими са хароснижающими препаратами (в том числе глибенкламидом) – 9 на 100 тыс.

На протяжении 50 лет были проведены 5500 экспериментальных и клинических исследований, посвященных различным аспектам эффективности и безопасности метформина.

Антигипергликемические эффекты метформина

Влияние метформина на уровень глюкозы в крови сопоставимо с эффектом других антидиабетических средств. Метформин не вызывает гиперинсулинемию, наоборот, уровень инсулина натощак часто снижается, что связано с улучшением инсулиночувствительности.

В крупном клиническом исследование (double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group study) с участием 451 пациента изучались доза-зависимые антигипергликемические эффекты метформина. Отмечается параллельное снижение уровня глюкозы в крови и гликированного гемоглобина на фоне метформина в дозах 500–2000 мг/сут. У пациентов с сахарным диабетом суточная доза метформина 2000 мг оказалась оптимальной для контроля уровня глюкозы в крови [3]. На российском рынке оригинальный метформин Глюкофаж представлен в трех дозировках 500 мг, 850 мг и 1000 мг.

Наряду с этим метформин достоверно увеличивает утилизацию глюкозы во время клямпа, что связано с улучшением периферической инсулиночувстительности. Улучшение метаболизма глюкозы связано с увеличением неокислительного метаболизма глюкозы, то есть без эффекта на окисление глюкозы [4]. Эффекты метформина на синтезе глюкозы в печени изучены у 7 пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии метформином длительностью 3 мес. Метформин достоверно снижает продукцию глюкозы в печени и частоту глюконеогенеза по сравнению с исходным уровнем [5].

Данные Британского проспективного исследования по сахарному диабету продемонстрировали, что метформин обладает инсулинсберегательным эффектом. Уровень инсулина остается низким у лиц, рандомизированных в группу метформина, по сравнению с группами терапии сульфонильмочевиной (глибенкламид или хлорпропамид) или инъекциями инсулина [6].

Первичная профилактика сахарного диабета с применением метформина

Первичная профилактика СД подразумевает применение комплексных мер, включающих изменение образа жизни и лекарственную терапию среди лиц, относящихся к группе риска. В первую очередь, к этой группе относятся лица, имеющие преддиабет (высокая гликемия натощак и нарушение толерантности к глюкозе).

В 1976–1980 годах в рамках национального исследования US National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES II), 3092 взрослым проводился тест толерантности к глюкозе. Наличие гипергликемии через 2 ч после приема 75 г глюкозы ассоциировалось увеличением всех случаев сердечно-сосудистой смертности [7]. Убедительные данные были получены в проспективном исследовании Data from the Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe (DECODE) study, в котором продемонстрирована важная роль преддиабета в развитии клинических осложнений сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). Гипергликемия оценивалась по уровню глюкозы натощак и после теста толерантности к глюкозе у 22,514 лиц на протяжении 8,8 лет. Наличие высокой гликемии натощак способствовало увеличению риска смертности от ССЗ. Однако НТГ (нарушение толерантности глюкозы) имеет большее значение в развитии клинических осложнений [8].

Сравнительное исследование между группами плацебо и метформина носило двойной, слепой характер [9]. В целом риск развития СД 2 типа снизился на 58% у лиц, изменивших образ жизни, и на 31% – у лиц, получавших метформин в дозе 850 мг 2 раза в день в течение 3 лет. При анализе подгрупп, входивших в исследование, оказалось, что наиболее эффективно метформин снижал риск развития СД 2 типа у лиц в возрасте до 45 лет, а также у лиц с выраженным ожирением (ИМТ ≥ 35 кг/м 2). В этих группах риск развития СД 2 типа снижался на 44–53% даже без изменения привычного образа жизни.

Метформин и снижение риска сердечно-сосудистых осложнений

В 1998 году опубликованы результаты Британского проспективного исследования по сахарному диабету (UKPDS), в котором были показаны блестящие эффекты на сердечно-сосудистые конечные точки у лиц, страдающих СД. Это исследование демонстрировало преимущество метформина по сравнению с другими сахароснижающими препаратами в снижении макрососудистых осложнений и сопоставимый эффект в контроле уровня гликемии [6].

В проспективном исследовании оценивалась эффективность различных методов лечения, включая изменение образа жизни, метформин, препараты сульфонилмочевины и инсулин-терапию у лиц с впервые выявленным сахарным диабетом. Результаты исследования свидетельствуют, что интенсивное лечение с применением трех групп препаратов оказалось эффективнее по сравнению с обычной (conventional) терапией. В плане контроля уровня гликемии достоверные различия между препаратами не выявлены.

Метформин (Глюкофаж ® ) оказался более эффективным по сравнению с изменением образа жизни. Гипогликемический эффект метформина сопоставим с сульфонилмочевиной и инсулинотерапией. Улучшение гликемического контроля не сопровождалось увеличением уровня инсулина в плазме, при этом отмечалось улучшение инсулиночувствительности [6].

Препарат применялся у лиц с впервые выявленным сахарным диабетом и избыточной массой тела и ожирением (n = 1704 пациентов с превышением 120% нормальной массы тела). Среднетерапевтическая доза метформина составила 2550 мг/сут. В результате лечения метформин способствовал снижению общей смертности на 36%, смертности, обусловленной диабетом, – на 42%, всех осложнений диабета – на 32%, инфаркта миокарда – на 39% (см. табл.).

Таблица 1. UKPDS: Профилактика сердечно-сосудистых осложнений путем нормализации уровня глюкозы у больных с впервые выявленным СД 2 типа (n = 5100)

В группе пациентов, принимающих метформин в трех дозах

Возможно ли применение метформина у детей и подростков?

Метформин улучшает гликемию у подростков, страдающих СД 2 типа. В рандомизированном, двойномслепом исследовании у подростков, страдающих СД 2 типа, метформин по сравнению с плацебо достоверно снижает уровни глюкозы натощак и гликированного глобулина (p

В Европе метформин 500 мг назначается в виде монотерапии или в комбинации с инсулином у подростков в возрасте 10 лет и старше. Стартовая доза метформина составляет одну таблетку во время или сразу после приема пиши. Через 10–15 дней при необходимости доза препарата увеличивается. Медленная титрация дозы препарата позволяет минимизировать побочные действия со стороны желудочнокишечного тракта.

Действующие рекомендации по лечению СД 2 типа поддерживают использование фармакотерапии у детей и подростков, страдающих СД 2 типа. Комитет Консенсуса при Американской Диабетической Ассоциации решил, что пациенты без острой симптоматики гипергликемии «могут лечиться диетотерапией и физической нагрузкой, но в большинстве случаев нуждаются в применении лекарственной терапии». В США метформин назначается в виде монотерапии у подростков с СД 2типа и в составе комбинированной терапии у подростков старшего возраста (17 лет и старше) [12]. Таким образом, метформин является единственным пероральным сахароснижающим препаратом, разрешенным к применению у детей старше 10 лет. В России, Европе и США один из препаратов этой группы – Глюкофаж – разрешен к использованию в педиатрической практике, начиная с 10-летнего возраста.

Заключение

Метформин является эффективным антидиабетическим препаратом и при необходимости может успешно применяться с другими антидиабетическими препаратами: сульфонильмочевины, меглитиниды, глитазоны, ингибиторы альфаглюкозидазы. Благоприятно влияя на классические факторы риска, а также через инсулин-зависимые и независимые механизмы метформин достоверно снижает сердечнососудистые события и смертность.

Метформин хорошо переносится и является безопасным. Риск развития молочнокислого ацидоза не выше по сравнению с другими антидиабетическими препаратами.

Источник

Метформин — 50 лет в клинической практике

С 2005 года метформин является препаратом первой линии фармакологического вмешательства при сахарном диабете 2 типа (СД 2) в рекомендациях Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation — IDF), с 2006 — препаратом первой линии со

С 2005 года метформин является препаратом первой линии фармакологического вмешательства при сахарном диабете 2 типа (СД 2) в рекомендациях Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation — IDF), с 2006 — препаратом первой линии совместно с нефармакологическим лечением СД 2 в рамках рекомендаций Американской и Европейской ассоциаций диабетологов (ADA и EASD). С 2007 года метформин — единственный препарат в медикаментозной профилактике развития СД 2 в рекомендациях ADA. Что же позволило этому хорошо известному препарату и в новом веке занимать лидирующие позиции в лечении СД 2 типа и некоторых других заболеваний обмена веществ?

История создания. От первых опытов клинического использования до наших дней

Сахарный диабет и его проявления известны миру с древних времен. С тех же пор люди стали пытаться использовать растения для лечения этого заболевания. Сейчас установлено, что более чем 400 трав и производных растительного происхождения применяются в различных регионах земли с этой целью. Так, в первой половине 20 века внимание ученых привлекло растение Galega officinalis, богатый источник гуанидина — вещества, обладавшего сахароснижающей активностью, но токсичного и потому не нашедшего дальнейшего использования. Однако это помогло G. Tanret в начале XX века выделить гуанидин-подобный алкалоид, который в 1927 г. в исследовании на кроликах и собаках продемонстрировал значительный сахароснижающий эффект, но узкий терапевтический диапазон. Аналогичные данные были отмечены при изучении применения вещества у людей [1]. Это послужило дальнейшему поиску и изучению производных гуанидина. Одним из таких был декаметил дигуанид, известный как Синталин А, препарат, который некоторое время даже применялся в медицинской практике, однако по наблюдениям исследователей имел неоднозначный клинический эффект — снижение гликемии у одних пациентов без какого-либо эффекта у других. Фенилэтилбигуанид (фенформин), разрабатывавшийся в США в 50-е гг. XX века, не нашел широкого применения по причине высокой частоты развития ассоциированного лактат-ацидоза. Диметил бигуанид, или метформин, был впервые синтезирован в 1922 г. Вернером и Беллом в Дублине, детально изучен с химических позиций в 1929 г. и оценен на серии исследований Стерна в 1957 г. [1] как потенциально перспективный для пациентов с гипергликемией сахароснижающий препарат с низкой токсичностью и широким терапевтическим диапазоном. Так, с 1957 г. начался стремительный «карьерный рост» метформина (Глюкофаж), в настоящее время занимающего лидирующие позиции в инициации лечения и профилактике СД 2, а также вносящего заметный вклад в решение других важных проблем медицины.

Коротко останавливаясь на значимости рассматриваемой проблемы, отметим, что по оценкам IDF к 2025 г. численность пациентов с сахарным диабетом достигнет ужасающей отметки в 400 млн человек. Как уже отмечалось выше, рекомендации Американской диабетологической ассоциации и Европейской ассоциации по сахарному диабету определяют метформин как препарат, который назначается сразу же при установлении диагноза «сахарный диабет 2 типа» параллельно с изменением образа жизни и диетой. Это потрясающе, но ряд факторов позволяет давать столь безапелляционные рекомендации: лучшее (пришедшее со временем) понимание механизма действия препарата, его относительная безопасность даже при использовании высоких доз в различных клинических ситуациях, метформин эффективен в лечении сахарного диабета (в том числе у детей и подростков) и профилактике его и неблагоприятных кардиоваскулярных исходов, относительно недорог в применении. Постараемся последовательно разобраться в вышеперечисленном.

Механизмы действия и клиническая эффективность метформина

Основным в механизме действия метформина является уменьшение продукции глюкозы печенью, что, по данным многочисленных исследований, коррелирует со снижением уровня гликемии [1, 2]. Метформин играет роль в улучшении периферических эффектов инсулина [3], снижении глюконеогенеза [4] и окислении свободных жирных кислот в печени, повышении активности анаэробного пути метаболиза глюкозы с образованием лактата, подавлении липолиза [3, 5]. В ряде исследований, проводимых in vivo [6] и in vitro [7] выявлено активирующее влияние метформина на клеточный фермент АМФ-киназу, которая играет роль в переносе глюкозы через мембрану посредством GLUT4 и окислении свободных жирных кислот. Вероятно, улучшение гликемического профиля на фоне терапии данным препаратом также связано с подобными клеточными аспектами механизма его действия. Кроме того, диметил бигуанид продемонстрировал способность уменьшать жесткость клеточных мембран [1], которая часто наблюдается у пациентов с сахарным диабетом и может вносить вклад в развитие его осложнений.

Подходя к вопросу об эффективности метформина, упомянем, что многочисленные испытания данного препарата имели место в Англии, Германии и Франции в 1990-х гг. [1]. Метаанализ рандомизированных исследований, сравнивавших препараты сульфонилмочевины с метформином, выполненный Campbell et al. [8], выявил их равноценную антигипергликемическую эффективность. В тот же период времени исследования проходили и в США, в одном из которых [9] при сопоставлении плацебо и метформина на популяции из 289 пациентов с СД 2 и ожирением, на фоне терапии последним в течение 29 недель выявлено снижение уровня HbA₁C на 1,4% (р

А. Л. Терехова
А. В. Зилов, кандидат медицинских наук
ММА им И. М. Сеченова, Москва

Источник

Метформин в терапии сахарного диабета второго типа: бестселлер, не прочитанный до конца

Метформин — один из «старейших» препара­тов в терапии сахарного диабета 2-го типа (СД 2-го типа), впервые синтезированный в 1922 г. и начавший применяться в клинической прак­тике с конца 50-х гг. прошлого века. Метформин на сегод­няшний день — единственны

Метформин — один из «старейших» препара­тов в терапии сахарного диабета 2-го типа (СД 2-го типа), впервые синтезированный в 1922 г. и начавший применяться в клинической прак­тике с конца 50-х гг. прошлого века. Метформин на сегод­няшний день — единственный представитель группы бигу-анидов, используемый для терапии СД 2-го типа.

Механизм действия

Каким образом метформин активирует АМФК, до конца не ясно. Одним из возможных механизмом может быть повреждающее действие метформина на I-комплекс мито­хондрий (НАДН-убихинон-оксидоредуктаза — начальный компонент дыхательной цепи), что ведет к повышению уровня АМФ в цитозоле и тем самым запускает естествен­ный путь активации АМФК. АМФК-зависимый механизм действия метформина как антидиабетического препарата реализуется в подавлении экспрессии генов, отвечающих за глюконеогенез и липогенез, соответственно, снижает­ся продукция глюкозы в печени, повышается окисление жирных кислот, возрастает чувствительность к инсулину и периферический захват глюкозы, снижается абсорбция глюкозы в кишечнике [1]. С активацией АМФК связаны и плейотропные эффекты препарата, определяющие его преимущества среди антидиабетических препаратов.

Плейотропные эффекты

Метформин — инсулиновый сенситайзер, имеет выра­женное антидиабетическое действие (снижение НЪА_1с на 1,0—2,0%), не сопровождающееся значимым повышением риска гипогликемий (гипогликемии возможны при интен­сивной физической нагрузке, низкокалорийной диете, ком­бинации с другими противодиабетическими средствами); по крайней мере, не способствует прибавке массы тела или умеренно ее снижает; умеренно снижает уровень триглице-ридов и липопротеидов низкой плотности, экономичен [2, 3] и, кроме того, имеет дополнительные преимущества, неко­торые из которых широко обсуждаются в последнее время.

Особенности назначения

На основании результатов многочисленных исследований и многолетнего всемирного клинического опыта приме­нения метформин стал очевидной доминантой в терапии СД 2-го типа. Недавно опубликованное исследование впер­вые доказало целесообразность как можно более раннего старта терапии метформином при СД 2-го типа [13]. В груп­пе 1799 пациентов с СД 2-го типа были проанализированы клинические успехи при различном сроке старта терапии от момента установления диагноза заболевания: 40% паци­ентов, у которых препаратом первой линии был метформин, начали его принимать в ближайшие 3 месяца; 25% — через 3 месяца и более; 27% начали принимать метформин при HbA_1c 7,5% или необходимость назна­чения других антидиабетических средств в виде добавления к метформину или его замены. В целом за время наблю­дения зарегистрировано 42% вторичных неудач (17%/год). При этом наиболее низкий уровень неудач терапии был отмечен среди пациентов, начавших лечение метформи­ном в срок до 3 месяцев после диагностики СД (12,2%/год), и пациентов, начавших медикаментозную терапию при уровне HbA_1c 25 кг/м 2 ) и паци­ентами с индексом массы тела (ИМТ) 2 (в том числе с ИМТ 2 ); большая эффективность в срав­нении с акарбозой (метформин 500—750 мг/сут vs акарбоза 150—300 мг/сут); эквивалентная эффективность при сравне­нии с репаглинидом [16—22].

Особого внимания заслуживает недавнее ретроспек­тивное исследование длительных (3-летнее наблюдение) эффектов метформина в группе пациентов с ИМТ 2 (n = 108) и ИМТ > 25 кг/м 2 (n = 105) [23]. В течение исследо­вания темпы снижения HbA_1c замедлялись в обеих группах, отражая закономерное снижение функции бета-клеток, повышалась суточная доза метформина, необходимая для эффективного контроля уровня глюкозы крови, однако в группе пациентов без избыточной массы тела потребность в метформине к концу периода наблюдения была достоверно меньше (дозы метформина 677 ± 184 мг/сут и 724 ± 117 мг/сут соответственно), но оказалась выше при пересчете на массу тела пациентов. Объяснение этому факту дают сами иссле­дователи: группа пациентов без избыточной массы тела имела большую длительность диабета, большую часто­ту использования других антидиабетических препаратов, меньший процент висцерального жира, что косвенно ука­зывает на более выраженный дефект секреции инсулина и, соответственно, меньший вклад резистентности к инсулину в развитии СД 2-го типа. Следует обратить внимание, что значение ИМТ значимо не менялось в течение наблюдения в обеих группах. Таким образом, в группе с ИМТ 2 на фоне достоверно более низких абсолютных доз метфор-мина не было отмечено нежелательной в этом случае потери массы тела.

Данное наблюдение, безусловно, не лишено недостат­ков всех ретроспективных наблюдений, тем не менее, оно еще раз продемонстрировало, что применение метфор-мина у пациентов без избыточной массы тела оправдано своей эффективностью и хорошей переносимостью при долгосрочном наблюдении [24]. Теоретически в группе пациентов без избыточной массы тела/ожирения мет-формин должен также сохранять и свои плейотропные, не связанные с антидиабетическим действием эффекты. Имеющиеся на сегодня исследования не могут ответить на этот вопрос, необходимо дальнейшее изучение данного аспекта действия препарата.

Пациенты с СД 2-го типа и неалкогольной жировой болезнью печени

Неалкогольная жировая болезнь (НАЖБП) печени вклю­чает неалкогольный стеатоз и неалкогольный стеатогепа-тит с фиброзом или без него, цирроз печени [24]. НАЖБП поражает 10—39% общей популяции, 50% пациентов с СД, 57—74% пациентов с ожирением, до 90% пациентов с мор-бидным ожирением [25].

Выраженная инсулинорезистентность, сопровождающая абсолютное большинство пациентов с СД 2-го типа, — устра­нимый фактор, предрасполагающий к развитию поражения печени [26—28]. В связи с этим применение метформина как препарата, повышающего чувствительность к инсу­лину, вполне оправдано патогенетически. Более того, печень — первейший орган-мишень для действия метфор-мина, АМФК — ключевой медиатор влияния метформина на глюконеогенез и липогенез в печени. АМФК-зависимая супрессия липогенных энзимов (прежде всего, ацетил-КоА карбоксилазы), снижение плазменного уровня триглицери-дов и уменьшение внутриклеточного содержания липидов в гепатоцитах способно предотвращать статогепатоз, что продемонстрировано в экспериментальных работах [29, 30].

Отдельные, как правило, немногочисленные клиниче­ские исследования демонстрируют положительные эффек­ты метформина в группах пациентов с НАЖБП [31—35]. Вместе с тем, по данным метаанализа Rakoski M. O. et al. (2010), метформин не показал достоверного гистоло­гического и биохимического успеха в группе пациентов с неалкогольным стеатогепатитом при СД 2-го типа и без СД 2-го типа, в отличие от глитазонов [36]. Тем не менее, на сегодняшний день окончательная точка в противостоя­нии этих двух классов препаратов, влияющих на инсули-норезистентность и имеющих потенциальные точки при­ложения при НАЖБП, не поставлена, во многом в связи с недостатком правильно спланированных рандомизиро­ванных исследований достаточного объема и длительно­сти с адекватно выбранными конечными точками (прежде всего, гистологическими) [37].

Следует помнить, что при признаках активности заболе­вания печени любой этиологии (АЛТ превышает верхнюю границу нормы в > 2,5 раза, > 7 баллов по шкале Чайлда-Пью) препарат не должен применяться [14].

Пациенты с СД 2-го типа и сердечной недостаточностью

Сахарный диабет — независимый фактор риска развития сердечной недостаточности (СН): риск в 2 раза выше у муж­чин и в 5 раз выше у женщин с СД в сравнении с общей популяцией [38, 39]. Риск развития СН возрастает на 8—12% при повышении HbA1c на каждый 1% [40, 41]. С другой сто­роны, пациенты с хронической СН имеют повышенный риск развития СД [42]. В итоге СН присутствует у 20—25% взрослых пациентов с СД, при этом пациенты с СД имеют в 2 раза более высокий риск госпитализации и смерти в связи с СН [40]. Настоящая клиническая практика такова, что по некоторым данным до 24,5% пациентов с СД 2-го типа получают метформин, имея те или иные противопоказания к нему [43]. Частота реального применения метформина при СН неизвестна, по данным анализа опубликованных иссле­дований (Eurich D. T. et al., 2007) от 10% до 25% пациентов, получающих метформин для терапии СД 2-го типа, имеют СН [44].

Обращаясь к существующим сегодня противопоказа­ниям к применению метформина, следует обратить вни­мание, что СН, требующая фармакологической терапии в числе других причин гипоксии, определена как фактор риска развития лактат-ацидоза на фоне приема препарата. Лактат-ацидоз регистрируется на фоне терапии метформи-ном в 6,3 случаях на 100 000 пациентов/год [45]. По резуль­татам анализа, проведенного представителем Food and Drug Administration (США) Misbin R. I. и опубликованного в 2004 г., можно выделить следующее: повышение риска лактат-ацидоза при применении метформина в отсутствие противопоказания приближается к нулю; метформин свя­зан с лактат-ацидозом у пациентов, имеющих причины для его развития (СН, гипоксия, сепсис и др.); метформин может быть самостоятельной причиной лактат-ацидоза в случае передозировки; можно опасаться развития лактат-ацидоза при накоплении препарата в случае почечной недостаточ­ности [46]. Именно «призрак» лактат-ацидоза, витающий со времен применения фенформина, и недостаток крупных целенаправленно спланированных исследований до недав­него времени значительно ограничивали перспективы при­менения метформина у пациентов с СН, т. е. у каждого четвертого пациента с СД.

В рассматриваемой группе пациентов интуитивно понят­на разница между гипоксией на фоне СН II и IV классов, как и различие в функциональном состоянии почек в этих случаях, что подразумевает и различные степени риска лактат-ацидоза, ассоциированного с гипоксией. Однако пока ни одно проспективное исследование не позволило стратифицировать СН у пациентов с СД 2-го типа по сте­пени риска развития лактат-ацидоза на фоне применения метформина. Безусловно, одна из основных причин этого — редкость изучаемого состояния при применении препара­та.

Ретроспективные когортные исследования свидетель­ствуют, что случаи лактат-ацидоза являются редкими событиями даже в подгруппах пациентов, имеющих противопоказания к применению препарата [43, 46]. Тем не менее, возраст, острая почечная недостаточность, острая кардиореспираторная патология, сепсис на фоне СД, пере­дозировка препарата сохраняют свою значимость как фак­торы риска лактат-ацидоза [47—50]. Вместе с тем метфор-мин даже может играть протективную роль в случаях раз­вития тяжелого лактат-ацидоза, не связанного с приемом лекарств [51].

Накапливаются данные о безопасности и, возможно, дополнительной пользе применения метформина у паци­ентов со стабильной хронической СН, исходя из теории взаимосвязи «СН ⇔ инсулинорезистентность сердца» [52, 53]. Так, по данным систематического обзора и метаанали-за Eurich D. T. et al. (2007) терапия метформином пациен­тов с СД и СН ассоциирована со снижением всех случаев госпитализации в сравнении с другими антидиабетиче­скими препаратами (OR 0,85, 0,76—0,95; I 2 = 21%; p = 0,004), с достоверным снижением смертности от всех причин [44]. В проспективном исследовании случай-контроль (когорта U. K. General Practice Research Database, пациенты с СД и СН, n = 8 404), результаты которого были опубликованы в 2010 г., применение метформина в виде монотерапии в отличие от других антидиабетических препаратов при сравнении с отсутствием любой антидиабетической тера­пии было ассоциировано с более низким уровнем смерт­ности (OR 0,65, 0,48—0,87 в группе метформина и OR 0,72, 0,59—0,90 в группе без антидиабетической терапии) [53]. В когортном проспективном 2-летнем исследовании более 6 тысяч пациентов с СД и CH Aguilar D. et al. (2011) также было показано, что метформин ассоциирован с более низ­ким уровнем смертности у пациентов с СД и СН (15,8% vs 25,5%, р 1,4 мг/дл для женщин и > 1,5 мг/дл для мужчин), которые могут быть результатом таких состо­яний, как сердечно-соcудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис;
2) при известной гиперчувствительности к препарату;
3) при остром или хроническом метаболическом ацидозе, включая диабетический кетоацидоз (с комой или без комы) [50].

Кроме того, следует помнить о ситуациях, требующих временного прекращения приема препарата как у пациен­тов с СН, так и без нее:

Метформин — сосудистый препарат с антидиабетическим эффектом?

Экспериментальные и клинические работы последних лет демонстрируют, что протективные плейотропные эффек­ты метформина обнаруживаются не только при СН [58, 59]. Предположительно, в основе протективной активности препарата может лежать широкий спектр эффектов, откры­вающий заманчивые клинические перспективы (табл. 2).

В отношении кардиопротективного эффекта метформи-на при острой ишемии миокарда шаг от эксперименталь­ных работ с позитивными результатами [60] до клини­ческой практики огромен. В ситуации развития острого коронарного синдрома (ОКС) у реального пациента с СД 2-го типа польза применения метформина в предполо­жительном уменьшении зоны ишемического поврежде­ния и ограничении размеров некроза миокарда долж­на перевесить известный сопутствующий риск развития лактат-ацидоза на фоне гипоксии и почечной дисфунк­ции. Безусловно, учитывая, каким образом развивается клиническая «судьба» метформина, возможно, чаша весов «польза/вред» применения препарата в данной клиниче­ской ситуации и перевесит в сторону пользы, но однознач­но одно — только крупные рандомизированные клиниче­ские исследования смогут ответить на этот вопрос. При отсутствии должной доказательной базы безопасности в ситуации развития ОКС, как и острой СН, метфор-мин применяться не должен: «виновен, пока не доказано обратное».

В противоположность ишемии миокарда появилась воз­можность обсуждать недавно опубликованные результа­ты крупного клинического исследования безопасности и эффективности применения метформина у пациентов с ишемическим поражением нижних конечностей и СД 2-го типа [61]. В когорте пациентов с атеротромбозом (группа пациентов, получавших метформин, n = 7 457 vs группа пациентов, не получавших метформин, n = 12 234) проде­монстрировано, что в течение 2-летнего наблюдения мет-формин достоверно снижает риск смертности от всех при­чин на 24% (p Купить номер с этой статьей в pdf

Источник