Что значит острая генетическая нехватка фолатов
Дефицит фолиевой кислоты — это не шутки!
13.11.2016
Дефицит фолиевой кислоты — это не шутки!
Фолиевая кислота — это неоходимый элемент в организме человека для синтеза ДНК и иммунных клеток, еще она необходима и для правильного развития и течения беременности.
В 21 веке были проведены клинические испытания, которые установили, что н арушения фолатного цикла приводят к накоплению гомоцистеина в клетках и повышению общего уровня гомоцистеина в плазме. Гомоцистеин обладает выраженным токсическим, атерогенным и тромбофилическим действием.
Полиморфизмы генов фолатного цикла ассоциированы со следующими явлениями:
осложнения беременности (фетоплацентарная недостаточность, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, поздний гестоз);
дефекты развития плода (незаращение нервной трубки, анэнцефалии, деформации лицевого скелета);
внутриутробная гибель плода, привычное невынашивание беременности;
развитие гомоцистинурии (повторные тромбозы и тромбоэмболии, эктопия хрусталика, ранний остеопороз и множественные деформации костей);
сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, атеросклероз, атеротромбоз);
канцерогенез (колоректальная аденома, рак молочной железы и яичника, рак простаты );
усиление побочных эффектов при химиотерапии.
Алиментарными факторами (недостаток фолатов в рационе) фолатдефицитных состояний и гипергомоцистеинемии являются:
длительный прием метотрексата, противосудорожных средств, других ле- карственных средств (антагонистов фолиевой кислоты, аспирина, бисептола),
прием оральных контрацептивов и эстрогенов;
патологии желудка и кишечника с нарушением всасывания витамина В12;
злокачественные образования поджелудочной железы и кишечника;
длительно протекающие хронические инфекции;
Показания к генетическому анализу:
плановая подготовка к беременности;
повышенный уровень гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемия);
невынашивание беременности, гибель плода во II и III триместрах беременности;
рождение плода с изолированными пороками нервной трубки, сердца или урогенитального тракта;
назначение оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии;
семейная предрасположенность к онкологическим заболеваниям;
наличие ИБС, артериальной гипертензии, атеросклероза и атеротромбоза.
Что означают результаты?
TT, CT — дополнительный фактор риска тромбофилии; риск онкологических заболеваний; привычное невынашивание; риск раннего выкидыша.
CC, AC — повышенная потребность в фолатах; риск онкологических заболеваний; пороки развития плода.
GG, AG — гипергомоцистеинемия, риск сердечно-сосудистых заболеваний; фетоплацентарная недостаточность при дефиците В12.
GG, AG — увеличение риска развития рака молочной железы у носителей мутаций генов BRCA; гипергомоцистеинемия; риск сердечно-сосудистых заболеваний; ассоциация с низким уровнем В12 в плазме.
Богатая фолатами диета. Высокий уровень фолиевой кислоты (витамин B9) стабилизирует измененный фермент или способствует активации альтернативных путей реметилирования. Продукты, содержащие фолиевую кислоту: темно-зеленые листовые овощи (шпинат, салат-латук, спаржа), свекла, морковь, брюссельская капуста, брокколи, томатный сок, дрож- жи, печень, яичный желток, сыр, дыня, абрикосы, тыква, авокадо, бобы, цельная пшеничная и темная ржаная мука.
Содержание фолиевой кислоты (Витамина В9) в некоторых продуктах питания
Витамин В9
(фолиевая кислота), мкг/100
Печень домашней птицы, 100 г
Дрожжи пивные, 1 таблетка
Печень телячья, 100 г
Сок апельсиновый, стакан
Шпинат свежий, стакан
Капуста брокколи вареная, одна средняя
Брюссельская капуста, 4 шт.
Салат эндивий, стакан
Соя (сухая), 1/4 стакана
При обнаружении в генетическом паспорте ребенка полиморфизмов, связанных с дефектами фолатного цикла, имеет большое значение пожизненный запрет на вегетарианскую диету и поддержка ослабленного витаминного обмена.
Не рекомендуется злоупотребление кофе (более 5 чашек в день).
С осторожностью применять препараты, влияющие на метаболизм фолатов. Уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови снижает ряд препаратов: аспирин, бисептол, противосудорожные средства, эстрогены, контрацептивы и др.
При применении КОК целесообразен профилактический прием фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12.
Периконцепционный (в течение 3 месяцев до и первых 3 месяцев после наступления беременности) прием 400 мкг фолиевой кислоты ежедневно. Для пациенток, несущих аллель 677T, может быть рекомендовано до 4 мг/сутки фолиевой кислоты в период подготовки и на протяжении всей беременности. Во время приема фолиевой кислоты может проявляться относительный дефицит витамина B12, поэтому назначение фолиевой кислоты необходимо сочетать с приемом витаминов B12 и B6.
Важно обратить внимание врачей на тот факт, что у пациенток с незаподозренной гипергомоцистеинемией стандартная терапия, применяемая в стационарах и направленная на устранение проявлений гестоза, может оказаться не только малоэффективной, но и даже может ухудшить состояние больной. Это касается таких препаратов, как метионин, эуфиллин, достаточно часто применяемых для лечения гестоза. Прием метионина и эуфиллина достоверно приводит к повышению уровня гомоцистеина крови, что может включить или дополнить каскад патологических реакций, приводящих к развитию генерализованной микроангиопатии и тромбофилических состояний.
В I триместре беременности не рекомендованы ингибиторы дигидрофолатредуктазы, блокирующие фолиевую кислоту от преобразования в ее активную форму (например, триметоприм, сульфасалазин), и другие антагонисты фолиевой кислоты (например, карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота и холестирамин).
Обращаем Ваше внимание на то, что: лекарственные препараты, медицинские услуги, в том числе методы профилактики, диагностики, лечения и медицинской реабилитации, медицинские изделия, упомянутые на данном сайте – могут иметь противопоказания, проконсультируйтесь со специалистом!
Генетический полиморфизм, ассоциированный с риском развития нарушений обмена гомоцистеина (фолатный цикл)
Фолиевая кислота – водорастворимый витамин B9, необходимый для роста и развития кровеносной и иммунной систем. Недостаток фолиевой кислоты может вызвать мегалобластную анемию у взрослых, а при беременности повышает риск развития дефектов нервной
трубки. Производные фолиевой кислоты называются фолатами. Животные и человек не синтезируют фолиевую кислоту, получая ее в основном вместе с пищей. Фолиевая кислота в больших количествах содержится в зеленых овощах с листьями, бобовых, в хлебе из муки грубого помола, дрожжах, печени. Во многих странах законодательство обязывает производителей мучных продуктов обогащать зерна фолиевой кислотой.
Группа соединений фолатов играет ведущую роль в широком спектре жизненно важных процессов:
Данные функции реализуются в процессе метаболизма фолатов, который составляет основу фолатного цикла.
Фолатный цикл – каскадный процесс, контролируемый ферментами, которые в качестве коферментов имеют производные фолиевой кислоты. Ключевым этапом в данном процессе является синтез метионина из гомоцистеина. Это достигается в процессе превращения фолатов: восстановления 5,10-метилентетрагидрофолата до 5-метилтетрагидрофолата, несущего метильную группу, которая необходима для превращения гомоцистеина в метионин. Восстановление фолатов происходит при участии фермента метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR). Метильная группа переносится на B12, который затем отдает ее гомоцистеину, образуя метионин с помощью фермента метионин-синтазы (MTR). Однако в некоторых случаях В12 может окисляться, что приводит к подавлению метионин-синтазы. Для поддержания активности фермента необходимо восстановительное метилирование с помощью фермента метионин-синтаза-редуктазы (MTRR).
Нарушение фолатного цикла приводит к накоплению гомоцистеина в клетках и повышению общего уровня гомоцистеина в плазме крови. Главной формой фолата в плазме является 5-метилтетрагидрофолат, несущий на себе метильную группу, которая необходима для превращения гомоцистеина в метионин. Поскольку кобаламин (витамин B12) служит акцептором метильной группы 5-метилтетрагидрофолата, дефицит этого витамина приводит к «ловушке для фолата». Это тупиковый путь метаболизма, поскольку метилтетрагидрофолат не может восстанавливаться до тетрагидрофолата и возвращаться в фолатный пул.
Это приводит к истощению запаса метионина и выбросу в кровь избытка гомоцистеина, который
обладает атерогенным действием, гипертензивными свойствами, повышает гиперагрегацию тромбоцитов.
Кроме того, гомоцистеин свободно проходит через плаценту и оказывает тератогенное и фетотоксическое действие.
Нарушение метаболизма фолатов и повышение уровня гомоцистеина обусловливают повышенный
риск развития патологических процессов:
Нарушения фолатного цикла не оказывают изолированного влияния на возникновение венозных тромбозов при применении гормональной заместительной терапии и оральных контрацептивов, однако при наличии других тромбофилических полиморфизмов (особенно лейденской мутации и мутации гена протромбина: 20201 G>A) многократно усиливают их действие.
Причины нарушения фолатного цикла:
Анализ полиморфизмов в генах фолатного цикла позволяет определить предрасположенность
к указанным выше патологическим процессам и дает возможность своевременного принятия мер
посредством назначения корректирующей терапии.
П оказания к назначению профиля «Генетика метаболизма фолатов» :
Полиморфизм гена метионинсинтазы MTR(A2756G)
П оказания к назначению: повторные эпизоды венозных тромбоэмболий в анамнезе, эпизоды тромбоэмболий во время беременности, в послеродовом периоде и во время приёма оральных контрацептивов, необъяснимая гибель плода во 2 или 3 триместрах беременности, мегалобластная анемия, мутация MTRR.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR(A1298C) (тератогенный фактор)
Показания к назначению: повторные эпизоды венозных тромбоэмболий в анамнезе, эпизоды тромбоэмболий во время беременности, в послеродовом периоде и во время приёма оральных контрацептивов, необъяснимая гибель плода во 2 или 3 триместрах беременности, дефект невральной трубки у плода в анамнезе.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR(С677Т) (наследственная гипергомоцистеинемия)
Частота встречаемости гомозиготного носительства по данной мутации среди белого населения планеты составляет от 5 до 12 %. Гетерозиготная мутация С677Т наблюдается у 50% в популяции. Полиморфизм C677T связан, по крайней мере, с четырьмя группами многофакторных заболеваний: сердечно-сосудистыми заболеваниями (атеросклеротическое поражение сосудов, атеротромбоза и его осложнений), дефектами развития плода (дефект развития нервной трубки), колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичника.
Показания к назначению: гипергомоцистеинемия, ИБС и инфаркт миокарда, атеросклероз и атеротромбоз, антифосфолипидный синдром, полипоз кишечника, колоректальная аденома и рак, мутации генов BRCA, цервикальная дисплазия, особенно в сочетании с папилломавирусной инфекцией.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Полиморфизм гена редуктазы метионинсинтазы MTRR(A66G) (тератогенный фактор)
Ген MTRR кодирует фермент метионинсинтазу редуктазу, участвующий в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций МСР является обратное превращение гомоцистеина в метионин. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12 (кобаламин). Полиморфизм I22M A>G связан с аминокислотной заменой в молекуле фермента МСР. В результате этой замены функциональная активность фермента снижается, что приводит к повышению риска нарушений развития плода – дефектов невральной трубки. Влияние полиморфизма усугубляется дефицитом витамина В12. При сочетании полиморфизма I22M A>G гена MTRR с полиморфизмом 677C-> T в гене MTHFR риск увеличивается. Полиморфизм I22M A->G гена MTRR также усиливает гипергомоцистеинемию, вызываемую полиморфизмом 677C-> T в гене MTHFR.
Показания к назначению: повторные эпизоды венозных тромбоэмболий в анамнезе, эпизоды тромбоэмболий во время беременности, в послеродовом периоде и во время приёма оральных контрацептивов, необъяснимая гибель плода во 2 или 3 триместрах беременности.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Генетические полиморфизмы, ассоциированные с нарушениями фолатного цикла
Генетические полиморфизмы, ассоциированные с нарушениями фолатного цикла
(по материалам фирмы «ДНК-технология»)
Фолиева кислота — водорастворимый витамин B9, производными которого являются фолаты. Данная группа соединений играет ведущую роль в широком спектре жизненно важных процессов:
Нарушение фолатного цикла приводит к накоплению гомоцистеина в клетках и повышению общего уровня гомоцистеина в плазме. Гомоцистеин обладает выраженным токсическим, атерогенным и тромбофилическим действием, что обусловливает повышенный риск развития ряда патологических процессов.
Причины нарушения фолатного цикла:
Показания к генетическому анализу:
Проявления генотипа «риска»
Представляем результаты анализов «Генетика метаболизма фолатов» пациенток 1974г. (мать) и 1992г. (дочь) обследованных в нашей лаборатории.
У женщин обнаружены по два дефектных гена: MTHFR (метилентетрагидро-фолатредуктаза) 677 C>T С/Т и MTRR (В12-зависимая метионин-синтаза редуктаза) 66 A>G A/G.
У матери при рождении ребенка не было проблем, но у дочери в 2013 году произошел выкидыш (мертвым плодом) во втором триместре беременности.
Рекомендации врачам: при обнаружении дефектных генов у беременных и планирующих беременность женщин, их необходимо брать на учет, назначать им дополнительные лабораторные обследования и специальные дозы витаминов группы В.
Генетика метаболизма фолатов
Поскольку метаболизм фолатов является важным звеном базовых биологических процессов, то его нарушения, в том числе генетически обусловленные, рассматриваются как фактор высокого риска развития патологических состояний: сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), онкологических заболеваний, нарушений репродуктивных функций и патологий развития плода. Своевременное выявление генетической мутации, нарушающей выработку ферментов фолатного цикла, дает возможность эффективно контролировать и корректировать уровень фолиевой кислоты у пациентов, что благотворно сказывается на их здоровье.
Группа соединений фолатов играет ведущую роль в широком спектре жизненно важных процесов:
Фолатный цикл – каскадный процесс превращения фолиевой кислоты в доступное для усваивания организмом производное – 5-метилтетрагидрофолат. Процесс контролируется ферментом метилентетрагидрофолатредуктазой (MTHFR). Обмен фолатов является источником одноуглеродных фрагментов (метильной группы –СН3) для жизненно важных клеточных процессов: биосинтеза пуриновых нуклеотидов и превращения уридинионофосфата в тимидилат; митилирования ДНК и РНК.
С фолатным циклом сопряжён цикл образования метионина из гомоцистеина, который проходит при участии витамина В12 и двух ферментов: метионин-синтазы (MTR) и метионин-синтаза-редуктазы (MTRR).
Нарушения метаболизма фолатов влияют на стабильность ДНК двумя основными способами:
Поскольку метаболизм фолатов является важным звеном базовых биологических процессов, то его нарушения, в том числе генетически обусловленные, рассматриваются как фактор высокого риска развития патологических состояний: сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), онкологических заболеваний, нарушений репродуктивных функций и патологий развития плода.
С точки зрения вклада в развитие ССЗ рассматриваются два процесса, связанные с фолатным циклом: накопление гомоцистеина и нарушение процессов метилирования ДНК.
Основным повреждающим эффектом повышения уровня гомоцистеина является активация атеротромбоза за счёт многочисленных механизмов. Установлено, что у больных с повышенным уровнем гомоцистеина риск смерти от всех сердечно-сосудистых причин был выше в 1,7 раза, от инфаркта миокарда – в 3,4 раза, от инсульта – в 4,3 раза, чем у больных с нормальным уровнем гомоцистеина. Кроме того, гомоцистеин является частичным агонистом рецепторов глицина. При таких состояниях, как инфаркт и травма мозга, когда концентрация глицина возрастает, даже незначительные концентрации гомоцистеина начинают оказывать выраженное нейротоксическое воздействие. Эффективность метаболизма гомоцистеина напрямую зависит от достаточности фолатов в организме и полноценного функционирования фермента MTHFR.
Роль генетически обусловленных нарушений метаболизма фолатов была доказана для пациентов с инфарктом миокарда и ишемическим инсультом: наличие полиморфизма MTHFR C667T было ассоциировано с тромботическими событиями. Тем не менее следует отметить, что само по себе носительство условно «неблагоприятных» аллельных вариантов генов ферментов фолатного цикла повышает риск ССЗ в случае отсутствия коррекции уровня фолатов в организме. Исследования показали, что носительство полиморфных аллелей MTHFR C667T не влияло на прогноз больных с нормальным уровнем фолиевой кислоты, в то время как при низком фолатном статусе риск основных коронарных событий был повышен на 32% у гетерозиготных носителей и на 44% у гомозиготных носителей аллели 667TT, а также была отмечена тенденция к повышению сердечно-сосудистых осложнений у носителей потенциально благоприятного «дикого» генотипа, имевших сопутствующий дефицит фолиевой кислоты.
Регулярный приём фолиевой кислоты (под контролем врача) значительно снижает содержание в крови гомоцистеина и сокращает ежегодную смертность от ССЗ.
Особую актуальность генетические дефекты фолатного цикла имеют с точки зрения развития репродуктивных проблем и пороков развития плода. Ассоциация генетических полиморфизмов ферментов фолатного цикла доказана при осложнениях беременности: фетоплацентарной недостаточности, преэклампсии, преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, замершей беременности, внутриутробной гибели плода, развитии гестоза. Была установлена связь с высокой частотой аномальных гинекологических и акушерских кровотечений. Примечательно, что дефекты генов ферментов фолатного цикла ассоциированы и с бесплодием у мужчин, необструктивной азооспермией и олигозооспермией.
Важно знать, что при наследственных дефектах генов ферментов фолатного цикла избыток синтетической фолиевой кислоты может ещё больше нарушить равновесие и привести к таким же последствиям для плода, как и дефицит этого витамина.
Показания к генетическому анализу:
При проведении генетического исследования метаболизма фолатов определяют следующие полиморфизмы:
Что значит острая генетическая нехватка фолатов
Метаболизм фолата сложен и до сих пор не до конца изучен. Хорошо известно два наследственных заболевания. Одно затрагивает кишечный транспорт витамина и, вероятно, представляет собой единственную ситуацию с чистым дефицитом фолата. Второе заболевание, дефицит метилентетрагидрофолат редуктазы, затрагивает конверсию внутриклеточного фолата-кофермента. Оба заболевания наследуются аутосомно-рецессивным путем. Третье заболевание, дефицит глутамат форминотрансферазы, может приводить к тяжелому поражению центральной нервной системы.
Наличие других предполагаемых заболеваний, таких как наследственный дефицит дигидрофолат редуктазы, не доказано (Whitehead, 2006). Описано новое заболевание, проявляющееся прогрессирующей микроцефалией и неврологической деградацией, дефицитом фолата в мозге, низким уровнем фолата в спинномозговой жидкости в сочетании с нормальным уровнем фолата в плазме. Заболевание вызвано аутоантителами к переносчику фолата в мозге (Ramaekers et al., 2005). Выявлено, что лечение фолиевой кислотой эффективно в течение первых лет жизни (Ramaekers и Blau, 2004).
а) Биохимические и генетические изменения. Фолаты образуются при расщеплении исходного вещества, фолиевой кислоты. Фолаты, поступающие с пищей, транспортируются внутрь клеток кишечника специфическими переносчиками, затем переносятся в циркулирующую кровь, в основном в виде метилтетрагидрофолата. Циркулирующий метилентетрагидрофолат проникает в ткани с помощью высоко аффинного переносчика, связанного с активностью внутриклеточной метионинсинтетазы, которая образует тетрагидрофолат (ТГФ). Внутри клетки серия реакций приводит к формированию различных коферментов фолата, которые представляют собой доноры или акцепторы одноуглеродной единицы, необходимой для нескольких метаболических процессов.
Существование пациентов с наследственной мальабсорбцией фолатов является лучшим доказательством существования специфического кишечного транспортера фолатов, общего с хороидным сплетением. Молекулярная основа данного аутосомного заболевания приписывается мутации гена PCFT/HCP1 (Qiu et al., 2006). Дефект данного специфического транспортера фолата приводит к вторичному по отношению к дефициту фолат-зависимых реакций снижению уровня фолата в сыворотке и спинномозговой жидкости. Дефект синтеза пурина и пиримидина приводит к мегалобластной анемии; дефицит глутамат форминотрансферазы объясняет экскрецию формиминоглутаминовой кислоты; нарушение синтеза метионина является причиной комбинированной гомоцистинурии и гипометионинемии.
Активность глутамат формиминотрансферазы и формимино-ТГФ-циклодеаминазы обеспечивается одним белком, дефект которого приводит к недостатку катаболизма гистидина с экскрецией формиминоглутаминовой кислоты с мочой без вовлечения ключевого кофермента фолатов, количество которого может поддерживаться за счет поступления с пищей. Дефицит метилен-ТГФ приводит к нарушению синтеза метил-ТГФ, донора метальных остатков для синтеза метионина из гомоцистеина, что приводит к сочетанной гомоцистинурии и гипометионинемии.
Мегалобластная анемия обычно не развивается, так как нормальное количество метилен-ТГФ, кофермента тимидилатсинтетазы, обеспечивает нормальный биосинтез ДНК.
В дополнение к полиморфизму, приводящему к промежуточной ферментной активности, описано более 50 мутаций, являющихся причиной выраженных форм дефицита метилен-ТГФ редуктазы (Whitehead, 2006). Антенатальная диагностика возможна на основании определения активности метилен-ТГФ редуктазы в ворсинах хориона (Marquet et al., 1994). Полиморфизм может сочетаться с повышенным риском дефекта нервной трубки (Whitehead, 2006) и сердечно-сосудистых заболеваний (Blom, 2000).
Два основных зарегистрированных заболевания затрагивают взаимоотношения метаболизма фолата и кобаламина, и большая часть описанных патогенетических теорий также касается взаимосвязи с дефицитом кобаламина.
б) Клинические проявления:
1. Дефицит метилентетрагидрофолат редуктазы. У пациентов отмечается множество неврологических признаков и симптомов, сходных с проявлениями, описанными при внутриклеточном дефекте кобаламина, затрагивающего метионинсинтетазу. Тем не менее, мегалобластная анемия не развивается. Форма заболевания с началом в периоде новорожденности, полиорганным поражением и ретинопатией не описана. Чаще всего отмечается начало в детском возрасте с прогрессирующей неврологической деградацией. В течение нескольких месяцев нормальное развитие сменяется месяцами или годами замедления или прекращения развития в сочетании с недостаточным ростом головы. Как правило, отмечаются эпизодические припадки различных типов. Гипотония, атаксическая походка и экстрапирамидные нарушения отмечаются у небольшого количества пациентов.
В отсутствие эффективного лечения третий период быстро прогрессирующей деградации сменяется необъяснимыми приступами апатии, сонливости или комы часто в сочетании с центральной дыхательной недостаточностью, приводящей к смерти. Накануне или после таких приступов неврологические проявления обостряются с дальнейшей умственной деградацией, нарушениями походки, мышечной слабостью, спастическим парезом и некоторыми экстрапирамидными симптомами с паркинсонической ригидностью и тремором. У небольшого количества молодых пациентов второй период не отмечается, а деградация формируется неожиданно после какого-либо острого события, например, генерализованных тонико-клонических припадков.
В подростковом и взрослом возрасте многие признаки сходны с проявлениями поздней стадии, описанными выше, за исключением того, что большинство пациентов развивается нормально до начала заболевания, первым симптомом является стремительная умственная деградация, а у очень немногих пациентов появляются признаки шизофрении. В более редких случаях заболевание может проявиться цереброваскулярными осложнениями. По результатам биологических исследований выявляется легкая гомоцистинурия и гипометионинемия в сочетании с низким или нормальным уровнем фолата. Зарегистрирован низкий уровень нейротрансмиттеров в спинномозговой жидкости (Haworth et al, 1993).
Результаты нейрофизиологических исследований соответствуют диффузному процессу демиелинизации (Ogier de Baulny et al., 1998). Внутренняя гидроцефалия являлась характерным признаком у двух новорожденных (Baethmann et al., 2000).
Патологоанатомические изменения включают расширение желудочков головного мозга, внутреннюю гидроцефалию, микрогирию, демиелинизацию и глиоз (Beckman et al., 1987). В некоторых случаях сосудистые изменения напоминают проявления «классической» гомоцистинурии (Kanwar et al., 1976; Wendel et al., 1983). У детей наличие классических проявлений подострой сочетанной дегенерации спинного мозга подтверждает гипотезу о роли дефицита метионина и аденозилметионина в генезе неврологических изменений (Surtees, 1998).
2. Наследственная мальабсорбция фолата. Врожденная мальабсорбция фолата проявляется у детей к возрасту двух месяцев в виде тяжелой мегалобластной анемии, диареи, плохой прибавки в весе, кожной сыпи, мукозита, рецидивирующих инфекций, вызванных необычными микроорганизмами, и прогрессирующей неврологической деградацией с судорогами. Диагностика основана на низком уровне фолата в сыворотке, эритроцитах и спинномозговой жидкости, уровень метил-ТГФ не поддается определению. Отмечается утрата нормального соотношения уровня фолата в спинномозговой жидкости: сыворотке (3:1), свидетельствующая о нарушении транспорта фолатов через хороидное сплетение (Geller et al., 2002).
Пероральное или внутримышечное применение фолиевой кислоты или метилфолата обычно приводит к гематологическому и общему улучшению с нормализацией содержания фолата в сыворотке. Тем не менее, уровень метиленТГФ в сыворотке и спинномозговой жидкости остается низким. Применение бетаина или метионина может предотвратить неврологическую деградацию. Проводилось лечение двухмесячного ребенка фолиновой кислотой и бетаином (перорально и внутримышечно). К пяти годам у ребенка отмечалось нормальное развитие и нормальные параметры МРТ головного мозга (отдельное наблюдение). С другой стороны, у некоторых пациентов сохранялась задержка умственного развития с различным сочетанием неврологических отклонений, таких как рецидивирующие припадки, атаксия, атетоз и периферическая нейропатия. Зарегистрированы случаи кальцификации теменной коры и базальных ганглиев (Geller et al., 2002).
3. Дефицит глутамат форминотрансферазы. Клиническая выраженность данного заболевания варьирует (Whitehead, 2006). При I типе заболевания в половине случаев регистрируется задержка умственного развития, гипотония, аномальная ЭЭГ и атрофия коры в сочетании с чувствительной к фолатам мегалобластной анемией. Данные симптомы появляются в возрасте от 2 недель до 18 месяцев. При II типе заболевания задержка умственного развития выражена слабо в виде дефекта речи. Признаков дефицита фолата не отмечается, биохимическим маркером является спонтанная высокая экскреция формиминоглутамата. Мутации формиминотрансферазы циклодеаминазена (ФТЦД) были идентифицированы у трех детей с легкой степенью заболевания.
в) Лечение. Следует систематически пробовать лечение различными формами фолата при пероральном или внутримышечном применении. Кроме того, метионин или бетаин могут быть полезны пациентам, у которых состав спинномозговой жидкости не нормализуется при применении фолата. Их применение может быть единственной доступной возможностью коррекции уровня метионина в центральной нервной системе для предотвращения дальнейшей неврологической деградации (Surtees, 1998; Whitehead, 2006).
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 14.12.2018