Что значит хроническое воспаление

Хроническое воспаление и инфекции

Хроническое воспаление и инфекции

Воспаление – нормальный физиологический процесс, в ходе которого организм пытается устранить причину, вызвавшую повреждение тканей и устранить полученные повреждения. В норме после этого процесс воспаления останавливается, но в некоторых случаях развивается хроническое воспаление.

Хроническое воспаление

В случае хронического воспаления процесс воспаления может начаться даже без явного воздействия внешнего повреждающего фактора и может продолжаться в течение длительного времени. Это может происходить под влиянием некоторых микроорганизмов (вирусов, бактерий, грибов и т.д.) или, например, как следствие ненормальной реакции организма на собственные ткани, что приводит к развитию различных аутоиммунных реакций (болезнь Крона, язвенный колит, атрофический гастрит и т.д.).

Под длительным воздействием воспалительных факторов происходит постоянное повреждение тканей на фоне которого возможно появление злокачественных клеток. Некоторые микроорганизмы-возбудители инфекционных болезней могут повышать риск развития рака. Ниже перечислены наиболее изученные из них.

Вирус папилломы человека (ВПЧ, HPV)

В мире РШМ является второй по частоте встречаемости опухолью у женщин. Внедрение повсеместного обследования (скрининга), включающего в себя регулярные осмотры гинекологом со взятием цитологических мазков из шейки матки (цервикального канала), а также определение наличия ДНК ВПЧ в крови позволило резко снизить заболеваемость и смертность от РШМ в развитых странах. На сегодняшний день 9 из 10 случаев смерти от РШМ приходится на бедные регионы и страны.

На сегодняшний день не существует способов лечения ВПЧ, однако в клиническую практику уже внедрены вакцины, которые позволяют резко снизить вероятность развития РШМ, защищая человека от наиболее распространенных штаммов HPV. Очень важно, чтобы вакцинация проводилась до момента первого контакта человека с возбудителем этой инфекции, рекомендуется прививать детей в возрасте от 11 до 12 лет.

Кроме того, РШМ не развивается моментально. Его развитию предшествуют предопухолевые изменения эпителия – дисплазия, затем – т.н. «цервикальная неоплазия in situ», которая представляет собой самую раннюю стадию РШМ. Своевременная диагностика и лечение таких процессов позволяет предотвратить развитие РШМ.

Вирусные гепатиты С и В (HCV и HBV)

Хроническая инфекция, вызванная этими возбудителями, может приводить к развитию цирроза и рака печени, кроме этого доказана их связь с развитие некоторых лимфом. В настоящее время широко применяются вакцины против вирусного гепатита B, они позволяют эффективно предотвращать заражение и развитие хронической HBV инфекции, снижая тем самым вероятность развития рака печени.

К сожалению, не существует профилактических вакцин против вируса гепатита С. Это обусловлено высокой мутационной изменчивостью этого вируса, что резко затрудняет разработку и создание таких препаратов. Тем не менее, в настоящее время разработаны весьма эффективные противовирусные лекарственные препараты, которые могут подавить размножение или полностью уничтожить вирус в организме.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ, HIV)

Этот широко известный вирус вызывает развитие СПИД – синдрома приобретенного иммунодефицита. ВИЧ ослабляет иммунную систему организма, делая её неспособной сопротивляться воздействиям различных микроорганизмов (например тех, что перечислены в этом разделе). Люди, инфицированные ВИЧ, характеризируются повышенным риском развития саркомы Капоши, лимфом, РШМ, печени, легких и других опухолей. Вакцины от ВИЧ не существует, но разработаны специальные препараты для противовирусной терапии, которые позволяют подавить размножение этого вируса и значительно продлить жизнь пациентам.

На фоне подавления иммунитета другого происхождения, например у пациентов, получающих длительное лечение иммуносупрессивными препаратами после трансплантации органов или высокими доза глюкокортикостероидов (например, преднизолон, дексаметазон и т.д.) также повышается риск развития множества опухолей.

Вирусы герпеса

К наиболее онкогенным видам этих вирусов относят вирус Эпштейн-Барр (EBV), который повышает риск развития лимфомы и рака желудка, а также носоглотки. Штамм 8 вируса герпеса ассоциирован с развитием саркомы Капоши.

Бактерии и грибы

Helicobacter pylori (HP) – бактерия, которая может колонизировать слизистую оболочку желудка. На фоне вызванной ей инфекции повышается риск развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также рака желудка. HP инфекция хорошо поддается лечению антибактериальными препаратами.

Кроме того, некоторые грибки (например, Aspergillus flavus и Aspergillus parasiticus) в процессе своей жизнедеятельности вырабатывают афлатоксины – вредные ещества, которые могут загрязнять сельскохозяйственную продукцию. Распространенность этих грибков велика в жарких и влажных странах, афлатоксины могут попадать в пищу в поле, в процессе сбора урожая и во время её хранения. Употребление в пищу афлатоксинов повышает риск развития рака печени.

Паразиты

К наиболее онкогенным паразитам относят Schistosoma hematobium (возбудитель шистосомоза), который может вызывать рак мочевого пузыря и Opisthorchis viverrini (возбудитель описторхоза), на фоне которого повышается риск развития рака желчевыводящих путей (холингиокарциномы).

Следует помнить, что отсутствие симптомов инфекции не означает отсутствия самой инфекции.

Источник

Хронический холецистит: причины, симптомы и лечение

Хронический холецистит – это воспалительный процесс желчного пузыря, который имеет хроническое течение и отличается рецидивирующим характером. В основе патогенетического механизма лежит нарушение выхода желчи, застойные явления желчного пузыря и протоков. Часто холецистит развивается вместе с желчнокаменной болезнью. Пожилые женщины более подвержены этой патологии, чем мужчины. Средний возраст больных хронической формой заболевания – 40-60 лет.

Строение и функции желчного пузыря

Желчный пузырь расположен на левой стороне брюшной полости под печенью. Этот орган активно участвует во многих жизненных процессах, например в процессе пищеварения.
Внутреннее воспаление приводит к нарушению многих функций и значительно влияет на общее состояние здоровья. Воспаление поражает как сам мочевой пузырь, так и его каналы.

Виды холецистита

Основным признаком для классификации хронического холецистита, безусловно, является наличие или отсутствие камней (конкрементов) в желчном пузыре. В этом отношении различают калькулезную и некалькулезную форму заболевания.

Если говорить о возбудителе воспалительного процесса, то различают такие формы заболевания (по частоте его возникновения), как бактериальная, вирусная, паразитарная, аллергическая, немикробная (иммуногенная), ферментативная и идиопатическая (имеет неясное происхождение).

Течение воспалительного процесса также неравномерно и зависит от определенных факторов, в том числе от индивидуальных особенностей организма. Протекать хронический холецистит может в фазе обострения, для которой характерна яркая клиническая картина. Также наблюдается угасание обострения, стойкая или нестойкая ремиссия.

Симптомы воспаления желчного пузыря

Наличие холецистита легко заметить. Они характеризуются своей интенсивностью и количеством, но могут меняться в зависимости от формы заболевания. Многие больные испытывают появление сердечных болей и психических расстройств. В том случае, если желчный пузырь заполнен камнями, размер которых достигает 5 мм, возможен приступ печеночных колик.

Причины возникновения холецистита

Особенности течения холецистита

Патогенез заболевания связан с двигательной дисфункцией желчного пузыря. Нарушается нормальное течение желчи, происходит ее застой. Позже добавляется инфекция. Развивается воспалительный процесс. При хронической форме заболевания воспаление развивается гораздо медленнее и отмечается вялое течение.

Воспалительный процесс может постепенно переходить от стенок желчного пузыря к желчным протокам. Длительное течение сопровождается образованием спаек, деформацией мочевого пузыря, сращиванием с соседними органами (кишечником), образованием свища.

Методы диагностики воспаления желчного пузыря

Основой для диагностики холецистита является история болезни, собранная терапевтом. При первоначальном обследовании врач проводит сканирование живота. Во время брюшного зонда специалист спрашивает о болезненных ощущениях на правой стороне туловища, определяет точечное напряжение мышц в области исследуемого органа. Болевой синдром возникает при легком постукивании по области правого подреберья.

Эти методы позволяют определить биохимический состав мочевого пузыря, а также наличие камней и их размер. Лечение включает в себя поддержание нормального уровня желчных кислот.

Методы лечения холецистита

Принятые меры направлены на устранение воспаления в желчном пузыре, освобождение желчных протоков и нормализацию работы органа.

Список препаратов от хронического холецистита

Предлагаем рейтинг препаратов для лечения обострения при хроническом холецистите. Список составлен на основании эффективности, безопасности и соотношения цена-качество. Перед началом лечения рекомендуется проконсультироваться с врачом.

№1 – «Фестал» (Sanofi Aventis, Индия)

Проявляет амилолитическую, желчегонную, липолитическую, протеолитическую и стабилизирующую поджелудочную функцию. Этот ферментный препарат может компенсировать проблему выделительной активности поджелудочной железы, одновременно поддерживая функцию печени и желчевыводящих путей.

Производитель: Sanofi Aventis [Санофи-Авентис], Индия

№2 – «Амоксиклав» (Lek d. d., Словения)

Назначается при желчевыводящих инфекциях (холецистит, холангит). Длительность применения зависит от типа продолжительности болезни и поэтому может быть определена только лечащим врачом. Терапия должна проводиться не дольше 14 дней.

Производитель: Lek d. d. [Лек д.д.], Словения

№3 – «Карсил» (Sopharma, Болгария)

Чрезвычайно эффективный препарат, который не только восстанавливает поврежденные участки печени, но и стимулирует активный рост гепатоцитов. В основе этого препарата лежит активный ингредиент силимарин, то есть экстракт расторопши. Выпускается в упаковках по 80и 180шт.

Существует ряд заболеваний, при которых назначают препарат: хронический гепатит, алкоголизм и цирроза печени. Также «Карсил» снимает интоксикацию организма и помогает восстановиться при хронической форме холецистита.

Производитель: Sopharma [Софарма], Болгария

№4 – «Бактериофаг» (Микроген НПО, Россия)

Иммунобиологический препарат разработан от гнойно-воспалительных заболеваний, вызванных стафилококком. Назначается в составе комплексной терапии. Стафилококковый раствор назначается при острой и хронической форме холецистита в сочетании с другими лекарственными средствами. Можно использовать детям до 18 лет, в период беременности и лактации.

Производитель: Микроген НПО, Россия

№5 – «Пиобактериофаг» (Микроген НПО, Россия)

Поливалентный очищенный раствор используется в качестве антибактериального препарата. Назначается для профилактики и лечения разных форм энтеральных и гнойно-воспалительных заболеваний. Назначается в любом возрасте внутрь за 30-60 минут до еды. Курс лечения составляет от 1 до 2 недель.

Производитель: Микроген НПО, Россия

№6 – «Урсофальк» (Losan Pharma, Германия)

Капсулы способствуют растворению холестериновых желчных конкрементов. Гепатопротекторное средство содержит урсодезоксихолевую кислоту, которая снижает гепатотоксичность гидрофобных желчных солей. Обычно назначается по 10 мг в сутки. Если иное не предписано врачом. Длительность терапии зависит от показаний.

Производитель: Losan Pharma [Лозан Фарма], Германия

№7 – «Но-шпа» (Chinoin, Венгрия)

Спазмолитическое лекарственное средство на основе дротаверина гидрохлорида. Представляет собой производное изохинолина. Способствует расслаблению гладкой мускулатуры. Следует придерживаться рекомендаций по дозированию, указанных в инструкции. В противном случае возможны побочные реакции со стороны сердца и сосудов. Выпускается в таблетированной форме по 24и 100шт.

Производитель: Chinoin [Хиноин], Венгрия

№8 – «Холензим» (Белмедпрепараты, Россия)

Разработан для лечения хронического холецистита у взрослых. Ферментный и желчегонный препарат сдержит сухую желчь, измельченную высушенную поджелудочную железу и слизистые оболочки тонкой кишки убойного скота. Желчегонное средство нормализует процессы пищеварения, улучшая состояние желудочно-кишечного тракта.

Производитель: Белмедпрепараты, Россия

№9 – «Мезим форте» (Berlin-Chemie/A. Menarini)

Содержит панкреатин и способствует нормализации процессов пищеварения. Ферментный препарат компенсируют функциональную недостаточность поджелудочной железы.
Широко используется для устранения воспалительных и дистрофических заболеваний желчного пузыря и желудка. Способствует улучшению пищеварительных процессов. Назначается для устранения симптомов холецистита у женщин при беременности только после консультации с врачом.

Производитель: Berlin-Chemie/A. Menarini [Берлин-Хеми/А. Менарини], Германия

№10 – «Холосас» (Алтайвитамины, Россия)

Желчегонный препарат выпускается в форме сиропа и содержит экстракт плодов шиповника. Растительное лекарственное средство обладает выраженным желчегонным эффектом. Назначается при гепатите и некалькулезном холецистите.

Производитель: Алтайвитамины, Россия

№11 – «Амоксициллин» (АВВА РУС, Россия)

Полусинтетический антибиотик пенициллинового ряда обладает широким спектром действия. Оказывает выраженное бактерицидное действие. Назначается против анаэробных грамотрицательных и грамположительных бактерий. Назначается при хронической и острой форме холецистита.

Производитель: АВВА РУС, Россия

№12 – «Флемоксин Солютаб» (Astellas Pharma Inc., Нидерланды)

Антибактериальное средство, которое относится к пенициллиновому ряду и обладает широким спектром действия. Назначается для проведения монотерапии чаще всего в комбинации с клавулановой кислотой. Используется для лечения хронического холецистита у взрослых, эффективно устраняя не только симптомы, но и причины.

Производитель: Astellas Pharma Inc. [Астеллас Фарма], Нидерланды

№13 – «Аллохол» (Вифитех, Россия)

Таблетки для лечения болезней желчевыводящих путей на основе активированного угля, сухой желчи, экстракта крапивы и чеснока. Желчегонное средство снижает процессы брожения и гниения в кишечнике. Способствует усилению секреторных функций гепатоцитов и повышает секреторную активность органов желудочно-кишечного тракта.

Производитель: Вифитех, Россия

№14 – «Урсосан» (ЗиО-Здоровье, Россия)

Капсулы содержат урсодезоксихолевую кислоту и представляют собой гепатопротектор. Обладают холелитолитическим и желчегонным действием. Назначается для лечения хронического калькулезного холецистита, эффективно устраняет причины и симптомы заболевания.

Производитель: ЗиО-Здоровье, Россия(Подольск)

Прогноз и профилактика холецистита

Если лечение хронического холецистита проводится с соблюдением рекомендаций врача, в том числе строгой диеты, тогда прогноз благоприятный. Но болезнь опасна из-за возможных осложнений: разрыве воспаленного органа на фоне перитонита, что может привести к летальному исходу. Пациент должен находиться под наблюдением специалиста, потому как в процессе лечения крайне важно следить за динамикой.

Первичная профилактика холецистита включает ведение здорового образа жизни, ограничение спиртных напитков и исключение таких вредных привычек, как курение и переедание. Обязательно нужно вести активный образ жизни, время диагностировать и лечить застойные явления в организме. Также следует избегать паразитарных инвазий и стрессовых ситуаций.

Источник

Хроническое воспаление

Хроническое системное воспаление низкой степени активности – это длительно сохраняющаяся активация провоспалительных иммунных путей с продолжающейся секрецией провоспалительных медиаторов (C-реактивного белка, IL-1β, IL-6 и TNF-α), ассоциированная с риском развития хронических неинфекционных заболеваний (метаболического синдрома, СД2, НАЖБП, ХБП, некоторых видов рака, нейродегенеративных и аутоиммунных заболеваний), а следовательно, с риском преждевременной смерти.

На сегодняшний день известно, что завершение («разрешение») воспаления –активный процесс, во время которого происходит постепенная смена цитокинового профиля на антивоспалительный. Данный процесс может быть нарушен вследствие влияния самих патогенных факторов, а также вследствие особенностей организма человека, например, вследствие процессов преждевременного клеточного старения. К эндогенным факторам, провоцирующим преждевременное клеточное старение, относят дисфункцию теломер, которая проявляется нарушением клеточной пролиферации, накоплением старых неделящихся клеток и их повышенным апоптозом. К наиболее значимым экзогенным факторам относятся особенности питания, изменения в составе кишечной микробиоты и нарушение целостности эпителиального слоя кишечника.

Источники:

The Dietary Inflammatory Index: A New Tool for Assessing Diet Quality Based on Inflammatory Potential. July 2014

Furman, D., Campisi, J., Verdin, E., Carrera-Bastos, P., Targ, S., Franceschi, C., … Slavich, G. M. (2019). Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nature Medicine, 25(12), 1822–1832.

Anne M. Minihane, Sophie Vinoy, Wendy R. Russell, Athanasia Baka, et all. Low-grade inflammation, diet composition and health: current research evidence and its translation. Br J Nutr. 2015 Oct 14; 114(7): 999–1012.

Читайте также:

Возможности применения бифидобактерий для улучшения эффективности противоопухолевой CD47-иммунотерапии

Микробиота и синдром поликистозных яичников — есть ли связь

Источник

Хроническое воспаление при старении

Хроническое воспаление – один из главных биологических маркеров старения и элементов патогенеза возрастных заболеваний. В обзоре рассмотрены молекулярно-генетические механизмы персистирующего системного воспаления, сопровождающего физиологическое старение

Хроническое воспаление при старении

Fumihiro Sanada1, Yoshiaki Taniyama1,2*, Jun Muratsu1,2, Rei Otsu1, Hideo Shimizu1, Hiromi Rakugi2 and Ryuichi Morishita1*

1Department of Clinical Gene Therapy, Graduate School of Medicine, Osaka University, Suita, Japan
2Department of Geriatric and General Medicine, Graduate School of Medicine, Osaka University, Suita, Japan

Оригинал статьи: © 2018 Sanada, Taniyama, Muratsu, Otsu, Shimizu, Rakugi and Morishita, распространяется по лицензии CC BY 4.0.

Перевод статьи: © 2021 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0.

Аннотация

Хроническое воспаление – один из главных биологических маркеров старения и элементов патогенеза возрастных заболеваний. В обзоре рассмотрены молекулярно-генетические механизмы персистирующего системного воспаления, сопровождающего физиологическое старение

Ключевые слова: Хроническое Воспаление, Старение, Клеточное Старение, Старение Иммунитета, Провоспалительные Цитокины, Система Свертывания Крови, Дисбактериоз Кишечника, Chronic Inflammation, Aging, Cell Senescence, Immunosenescence, Proinflammatory Cytokines, Coagulation System, Gut Dysbiosis

В процессе биологического старения системное воспаление прогрессирует в отсутствие патогенных факторов («воспалительное старение», «inflammaging») и характеризуется резистентностью к гиполипидемической (снижение уровня липопротеинов низкой плотности, ЛПНП) и гипотензивной (контроль активности ренин-ангиотензиновой системы, РАС) терапии.

При клеточном старении центральными звеньями патогенеза хронического воспаления являются иммунная дисрегуляция и нарушение активности системы свертывания крови. Обзор посвящен рассмотрению молекулярно-генетических механизмов персистирующего системного воспаления, сопровождающего физиологическое старение, и его роли в патогенезе возрастных заболеваний.

Введение

Системное воспаление при старении – один из главных элементов патогенеза сердечно-сосудистых, эндокринных и онкологических заболеваний (1), распространенность которых неуклонно растет с каждым годом. Несмотря на центральную роль немедикаментозной терапии (изменение образа жизни и рациона питания, снижение влияния сопутствующих факторов риска) в профилактике возрастных заболеваний, требуется разработка фармакологических подходов, основанных на регуляции ключевых клеточных и молекулярных механизмов, участвующих в прогрессировании хронического воспаления.

Важную роль в прогрессировании хронического воспаления играют диетические факторы, старение клеток, снижение уровня половых гормонов и курение. Кроме того, в процессе старения наблюдается повышение уровня циркулирующих провоспалительных факторов, включая интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) (2), способствующих повреждению ДНК, развитию мышечной атрофии, метаболических нарушений и онкологических заболеваний. Повышение образования и секреции ИЛ-6 и ФНО-α при старении также наблюдается в адипоцитах висцеральной жировой ткани (3, 4), увеличение количества макрофагов в которых пропорционально значениям индекса массы тела (ИМТ) и является важным биомаркером хронического воспаления и предиктором инсулинорезистентности у людей с ожирением (5, 6). Среди факторов внешней среды повышению уровня провоспалительных цитокинов – ИЛ-6, ФНО-α и интерлейкина-1-β (ИЛ-1-β) – в крови способствуют хроническое воздействие сигаретного дыма, психоэмоциональный стресс и воспалительные заболевания полости рта (7). Однако системное воспаление низкой интенсивности персистирует даже после коррекции провоспалительного статуса – уровня ЛПНП и активности РАС – и отказа курения, что указывает на существование секреторного фенотипа клеток, ассоциированного со старением (senescent associated secretory phenotype, SASP) и иммунологического импринтинга. В обзоре рассмотрены данные о ключевых биомаркерах, молекулярных механизмах и сигнальных каскадах, участвующих в развитии системного воспаления низкой интенсивности в процессе биологического старения (Рис. 1).

Рисунок 1. Молекулярные элементы системного воспаления, ассоциированного со старением: старение клеток, нарушение гемостаза, накопление клеточного детрита (в т.ч. циркулирующей митохондриальной ДНК, цмДНК), дисбактериоз и иммунная дисфункция. Дополнительные факторы: возраст, окислительный стресс, циркулирующие микроРНК и агалактозилированные N-гликаны.

Источники медиаторов хронического воспаления при старении

Острое воспаление – ключевой компонент в механизме формирования иммунного ответа на воздействие патогена или повреждение тканей и активации регенерации тканей. Системное воспаление низкой интенсивности, наоборот, вызывает хроническое повреждение клеток, способствуя развитию дегенеративных изменений в тканях (8). Воздействие провоспалительных цитокинов – ИЛ-6, ИЛ-1-β и ФНО-α – на структуры нервной и костно-мышечной систем (9) приводит к снижению активности анаболических процессов, опосредованных действием инсулина и эритропоэтина, вызывая развитие саркопении (10).

Клеточный детрит и накопление иммуноглобулинов

Накопление клеточного детрита и иммуноглобулинов в результате нарушения метаболических процессов в клетках стимулируют активацию иммунной системы и развитие системного воспаления. Важную роль в регуляции межклеточных и межмолекулярных взаимодействий и активности иммуноглобулинов играет гликозилирование – один из наиболее распространенных типов посттрансляционной модификации, основанный на присоединении углеводных остатков к аминокислотам (напр., к азоту аспарагиновых остатков в N-гликанах) (11, 12). Данные клинических (13–15) и экспериментальных исследований на животных (16–18) демонстрируют повышение уровня агалактозилированных N-гликанов, не имеющих в составе остатка галактозы в позиции Asn297 Fc-фрагмента IgG (IgG-G0), у пациентов с синдромом Гетчинсона-Гилфорда (прогерия) и некоторыми аутоиммунными заболеваниями.

Провоспалительный эффект IgG-G0 реализуется посредством усиления лектинового пути активации комплемента, связывания с Fcγ-рецепторами и образования агрегатов аутоантител. Кроме того, накопление IgG-G0 с возрастом служит независимым предиктором гиперактивации иммунной системы и развития системного воспаления.

Дополнительным биомаркером старения является митохондриальная дисфункция и высвобождение молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением (МПАП; damage-associated molecular patterns). Рядом исследований показана роль циркулирующих митохондриальных МПАП в патогенезе хронического воспаления и дегенеративных заболеваний (19, 20).

Старение сопровождается снижением барьерной функции эпителиальной выстилки кишечника и ротовой полости (21, 22), что способствует развитию дисбактериоза. Качественные и количественные изменения нормального состава кишечной микробиоты в процессе старения – снижения числа представителей «противовоспалительной» микрофлоры (напр., Clostridium XIVa, Bifidobacterium spp., F. prausnitzii) и увеличением количества условно-патогенных микроорганизмов (напр., Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Enterobacter spp.; 23) – может повышать уязвимость пожилых людей к инфекциям. Например, количество бактерий рода Bifidobacterium отрицательно коррелирует с уровнем провоспалительных цитокинов – ФНО-α и ИЛ-1β – в плазме крови.

Нарушение баланса микрофлоры кишечника в большинстве случаев вызвано особенностями рациона питания и наиболее выражено у пожилых лиц, длительно находящихся в учреждениях стационарного социального обслуживания по сравнению с пациентами в частных домах престарелых (24).

Старение клеток

Клеточное старение – необратимая остановка клеточного цикла и потеря способности клетки к делению. Остановка клеточной пролиферации происходит в результате ряда молекулярно-генетических изменений, включая укорочение теломер, генотоксический стресс, действие митогенных стимулов и провоспалительных цитокинов, активацию белка-супрессора опухоли p53 и/или ингибитора циклин-зависимой киназы p16 (25). С возрастом в различных тканях и органах увеличивается количество клеток, утративших способность к пролиферации и приобретающих секреторный фенотип, ассоциированный со старением. Это сопровождается высвобождением провоспалительных цитокинов и инициацией системного воспаления и лежит в основе патогенеза атеросклероза, онкологических заболеваний и сахарного диабета (26–28).

В исследованиях на животных неоднократно показана центральная роль процесса клеточного старения в прогрессировании дегенеративных заболеваний, включая атеросклероз и остеоартрит (29–31). Удаление стареющих клеток и контроль провоспалительных каскадов, участвующих в приобретении клетками секреторного фенотипа, ассоциированного со старением, может служить потенциальной терапевтической мишенью при разработке подходов к профилактике и терапии возрастных заболеваний.

Старение иммунной системы

Дисрегуляция системы врожденного иммунитета и активация воспалительного ответа является ключевым механизмом старения иммунной системы («иммуно-старение»; 32), который приводит к повышению уязвимости пациентов пожилого возраста к аутоиммунным, инфекционным и онкологическим заболеваниям, снижению иммунного ответа на вакцинацию и ухудшению регенерации тканей (33, 34). Хронические воспалительные заболевания, в свою очередь, также способствуют снижению количества клеток и нарушению функций иммунной системы. В частности, в процессе старения наблюдаются изменения характера экспрессии паттерн-распознающих рецепторов (pattern recognition receptors), активация которых при связывании с эндогенными лигандами – маркерами повреждения клеток – стимулирует секрецию провоспалительных цитокинов и прогрессирование хронического воспаления.

Таким образом, наряду с клеточным старением, возрастное снижение функции врожденной иммунной системы является важным элементом патогенеза системного воспаления низкой интенсивности при старении.

Система гемостаза: факторы свертывания крови и фибринолиза

Развитию возрастных заболеваний – атеросклероза и фиброза легких – у пациентов пожилого возраста способствует повышенная активация системы свертывания крови и стимуляция процесса фибринолиза, которые вызывают развитие хронического воспаления через активацию рецепторов, активируемых протеазами (protease-activated receptors, PAR; 35–38).

Увеличение сердечно-сосудистого риска, в частности риска развития тромботических заболеваний, с возрастом связано с повышением уровня факторов свертывающей системы плазмы крови I, V, VII, VIII и IX (39, 40) и концентрации фактора X в атеросклеротических бляшках эндотелиальных, гладкомышечных и иммунных клеток (41). Результаты клинического исследования ATLAS ACS 2–TIMI 51 Investigators показали, что высокоселективный прямой ингибитор фактора Xa ривароксабан снижает риск инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с ишемической болезнью сердца (42). Увеличение активации системы свертывания крови и содержания фибриногена в плазме крови, наоборот, способствует развитию тромбоза, а повышение уровня фактора коагуляции Xa и тромбина усиливает провоспалительный каскад и вызываемую тромбином PAR-1/2-опосредуемую активацию тромбоцитов (43). Патогенетическая роль PAR-1/2-опосредованной сигнализации FXa и фибринолитического фактора плазмина в процессах клеточного старения и системного воспаления реализуется посредством повышения экспрессии протеина, связывающего инсулиноподобный фактор роста 5 (IGFBP-5; 37, 41, 44, 45). Как показали результаты работы Kojima et al., IGFBP-5, белок семейства сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (STAT3), участвует в активации ИЛ-6-индуцированного образования активных форм кислорода (АФК), повреждению ДНК и гибели фибробластов (46).

IGFBP-5-опосредованная активация сигнального пути MAPK и транслокация EGR-1 в ядро приводит к активации транскрипции генов медиаторов воспаления и развитию фиброза, способствуя прогрессированию фибротического фенотипа (47). Важным звеном механизма старения гладкомышечных и эндотелиальных клеток является активация пути EGR-1-IGFBP-5-p53 с участием белков раннего ответа при повышении каталитической активности FXa (37). Все эти данные демонстрируют центральную роль IGFBP-5 в регуляции процессов «воспалительного старения», гиперкоагуляции и старения клеток (Рис. 2).

Учитывая равное распределение FXa- и IGFBP-5-положительных областей в атеросклеротических бляшках (41), можно утверждать, что, как и тромбин, местный синтез фактора коагуляции Xa является ключевым индуктором экспрессии IGFBP-5 и патогенетическим фактором SASP-опосредованного клеточного старения (41, 48).

Рисунок 2. Активация каскада свертывания крови в патогенезе клеточного старения и хронического воспаления.

Заключение

В норме элиминация патогенного фактора позволяет устранить воспаление и активировать регенерацию поврежденных тканей. Однако с возрастом хроническое воспаление низкой интенсивности прогрессирует в отсутствие инфекционного агента, способствуя развитию деструктивных изменений в тканях и органах. Хроническое повышение уровня провоспалительных медиаторов при системном воспалении является ведущим фактором риска развития онкологических, сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний, сахарного диабета II типа, саркопении и остеопороза у пожилых пациентов. Учитывая многофакторную природу процесса старения, существующие методы симптоматической и противовоспалительной терапии возрастных заболеваний в большинстве случаев не позволяют достигнуть устойчивого снижения прогрессирования дегенеративных процессов, что делает актуальным разработку методов «сенолитической» терапии, направленной на селективное устранение стареющих клеток (49–52).

Список литературы

Дисклеймер: все утверждения, высказанные в статье, относятся к суждениям авторов и необязательно согласуются с точкой зрения аффилированных организаций, издателя, редакторов и рецензентов. Любой продукт или утверждение производителя не гарантируются и не поддерживаются издателем.

Источник