Что такое braf мутация при меланоме

Мутации меланомы braf, c-kit, nras

Меланома — агрессивный рак кожи, который диагностируется у 2,5-10% пациентов и имеет высокую вероятность злокачественного течения. Для нее характерны стремительное прогрессирование и быстрый переход с 1 до 4 стадии развития.

Опасность мутации меланомы

Такой рак относится к самым агрессивным видам онкологии. Иммунная система человека слабо реагирует на меланому, из-за чего опухоль быстро развивается – от начальной стадии до опасной для жизни проходят недели, а в отдельных случаях дни. При меланоме довольно часто возникают рецидивы, а метастазы проникают практически во все органы.

Чтобы повысить вероятность благоприятного исхода и выздоровления, а также снизить риск метастазирования, важно своевременно проводить точную диагностику, в том числе на определение генной мутации.

Дело в том, что в основе развития заболевания нередко «повинны» генетические мутации. Поэтому в МеланомаЮнит большое значение уделяется генетической диагностике, позволяющей выявить причинно-следственные мутации и подобрать прицельное лечение. Этим задачам отвечает таргетная терапия — специально подобранные средства, воздействующие на клетки-мишени опухоли конкретного пациента, не затрагивая при этом здоровые ткани.

Чаще всего встречаются и активно используются в составлении плана лечения три генетические мутации: BRAF, NRAS и c-Kit.

Мутация BRAF

Самый распространенный вид мутации, который диагностируется у 40-70% пациентов с меланомой. Свое название BRAF получило от гена, участвующего в регуляции деления клеток за счет активации специфического сигнального пути. При изменении его структуры возникает мутация и процесс деления выходит из-под контроля, обеспечивающий образование белка после мутации. Этот белок провоцирует патологический рост клеток, в результате которого формируется опухоль.

В норме ген BRAF неактивен, но при определенных обстоятельствах начинает «работать» и развивается меланома.

Мутация NRAS

На нее приходится около 15-20% случаев, и в основе лежит механизм «поломки» гена, который провоцирует активную выработку белка — активатора злокачественного роста и размножения клеток. При составлении схемы лечения одной из задач онколога блокировка синтеза протеинкиназы. В настоящее время препараты, воздействующие на данный вид мутации, проходят клинические испытания. Но уже на этом этапе специалисты отмечают положительные результаты и фиксируют замедление развития опухоли.

Мутация c-Kit

Меланома ассоциирована с мутацией c-Kit у 6-15% пациентов с меланомой, возникающей преимущественно на слизистой оболочке половых органов, прямой кишки и носоглотки, а также на кистях и ладонях. При диагностике такой мутации врач назначает препараты-ингибиторы c-Kit.

Очень важно выявить мутацию, так как в настоящее время существует прицельное лечение, позволяющее «блокировать» измененный ген. Использование этих препаратов позволяет блокировать патологически активированный сигнальный каскад, который запускается мутацией генов. Это в свою очередь тормозит развитие опухоли. Ранняя диагностика и своевременное лечение в таком случае позволяет значительно увеличить шансы на благоприятный исход заболевания.

Преимущества диагностики и лечения рака кожи в МеланомаЮнит:

Записаться на прием к дерматоонкологу МеланомаЮнит можно по телефону.

Источник

Мутация гена BRAF при меланоме

Частота и виды мутаций в гене BRAF

Частота мутаций в гене BRAF при меланоме кожи, по данным разных исследователей, варьирует от 30-40% до 70%. Наиболее распространенной (69-94% случаев) разновидностью BRAF-мутаций является V600E – замена валина на глутамин в 600-м кодоне. Эта мутация представляется доминирующей, но далеко не единственной разновидностью нарушений BRAF [14, 15]. Второй по частоте является мутация V600К – ее частота может достигать 5-10%. Мутации V600D и V600R встречаются значительно реже.

Cтатус мутации гена BRAF и выбор тактики лечения

За последние годы достигнуты значительные успехи в изучении патогенетических основ развития меланомы и сделан огромный шаг к выявлению новых потенциальных молекулярных мишеней. Открытие молекулярной мишени BRAF и понимание ее роли в патогенезе меланомы легли в основу разработки нового класса препаратов – низкомолекулярных ингибиторов мутированного фермента BRAF. Использование этих препаратов позволяет блокировать патологически активированный сигнальный каскад, который запускается мутацией BRAF V600, и, таким образом, тормозить развитие опухоли. Следует особо отметить, что воздействие данной группы препаратов на опухолевые клетки с нормальной последовательностью BRAF, напротив, может сопровождаться патологической активацией каскада RAS-RAF-MEK-ERK и провоцировать рост меланомы. Этот феномен свидетельствует об исключительной важности достоверной диагностики статуса гена BRAF.

BRAF ингибиторы не должны использоваться в тех случаях, когда статус мутации BRAF не определен или мутация не обнаружена!

Следует подчеркнуть, что ингибиторы BRAF и MEK зарегистрированы к применению только для терапии метастатической формы меланомы. В настоящее время отсутствуют данные по использованию ингибиторов BRAF и MEK в адъювантном режиме, поэтому они не могут быть рекомендованы пациентам, перенесшим (условно-)радикальное удаление первичной меланомы и метастических очагов.

В рандомизированных клинических исследованиях ингибиторы BRAF – вемурафениб и дабрафениб – продемонстрировали значительное преимущество по сравнению со стандартной химиотерапией в отношении частоты объективных ответов, продолжительности жизни без прогрессирования и общей продолжительности жизни у пациентов с метастатической меланомой и подтвержденной мутацией гена BRAF, ранее не получавших системного лечения (см. рис. 2). Полученные результаты привели к пересмотру международных клинических рекомендаций, которые включили эти препараты в современные стандарты лечения метастатической меланомы кожи с BRAF мутацией.

Результаты последних исследований показали, что двойное ингибирование сигнального пути MAРK, которое достигается при одновременном использовании ингибиторов BRAF и MEK, обладает более высокой эффективностью по сравнению с ингибитором BRAF в монорежиме. Важно отметить, что помимо более высокой эффективности комбинация препаратов снижает вероятность развития резистентности к проводимой терапии и отдельных нежелательных явлений, в том числе плоскоклеточного рака кожи. В рамках клинического исследования coBRIM было подтверждено, что комбинированная терапия с использованием препаратов вемурафениб и кобиметиниб в 90% случаев позволяет достичь ответа на терапию у больных BRAF+ метастатической меланомой. У каждого второго пациента более года отсутствовали признаки прогрессирования заболевания, а общая выживаемость приближалась к 2 годам (рис. 3).

Сходные результаты были продемонстрированы в исследованиях дабрафениба и траметиниба. В частности, исследование COMBI-V (дабрафениб+траметиниб vs монотерапия вемурафенибом) продемонстрировало значимой увеличение общей продолжительности жизни у пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с применением вемурафениба без ингибитора MEK (25.6 мес. vs 18 мес.; рис. 4, табл. 1). В клиническом испытании COMBI-D сравнивалась эффективность комбинации дабрафениб+траметиниб по отношению к монотерапии дабрафенибом в сочетании с плацебо. Примечательно, что в этом исследовании были зарегистрированы практические идентичные показатели общей продолжительности жизни (25.1 мес. vs 18.7 мес.; рис. 5, табл. 1).

Определение статуса гена BRAF является обязательным компонентом выработки тактики лечения всех пациентов с неоперабельной/метастатической меланомой кожи.

Рисунок 2. Результаты рандомизированного исследования BRIM-3: сравнение эффективности вемурафениба и дабрафениба в 1-й линии терапии метастатической меланомы с мутацией BRAF.

Рисунок 3. Результаты рандомизированного исследования coBRIM: сравнение эффективности комбинации кобиметиниба+вемурафениба и вемурафениба+плацебо в 1-й линии терапии метастатической меланомы с мутацией BRAF.

Рисунок 4. Результаты клинического исследования COMBI-V: (дабрафениб+траметиниб vs монотерапия вемурафенибом).

Рисунок 5. Результаты клинического испытания COMBI-D: эффективность комбинации дабрафениб+траметиниб по отношению к монотерапии дабрафенибом в сочетании с плацебо.

Сводные данные по всем исследованиям представлены в таблице 1.

Сокращения: В – вемурафениб, К – кобиметиниб, Д – дабрафениб, Т- траметиниб, пла – плацебо, НД – не достигнута, ВГН – верхняя граница нормы.

Таким образом, использование BRAF/MEK ингибиторов у пациентов с мМК, имеющей BRAF мутацию, представляет первый успешный пример персонализированной терапии, изменившей представление о мМК как об опухоли, рефрактерной к лекарственному лечению. Эти препараты пришли на смену химиотерапии и стали новым стандартом лечения меланомы с BRAF мутацией, что подтверждает ранее сформулированный постулат о необходимости разработки различных подходов к лечению для различных молекулярно-генетических подтипов меланомы. Появляются результаты исследований таргетных препаратов и при других типах меланомы, имеющих альтернативные мутации (NRAS, cKIT). Можно ожидать, что определение молекулярно-генетического портрета опухоли уже в ближайшее время станет неотъемлимой частью разработки стратегии лечения каждого пациента, имеющего диагноз «меланома».

На сегодняшний день все существующие BRAF и MEK ингибиторы зарегистрированы на территории Российской Федерации и, при соответствующем лекарственном обеспечении, с успехом могут быть использованы для терапии мМК. Профиль безопасности этих препаратов позволяет использовать их в амбулаторных условиях.

Для того, чтобы отправить материал на диагностику, вы должны быть зарегистрированным пользователем. Если у вас уже есть логин и пароль, то повторная регистрация не требуется.

Если вы новый пользователь, пожалуйста, пройдите процедуру регистрации.

Источник

BRAF мутация – ключ эффективности терапии меланомы

Анализ применяется для определения больных с метастазами меланомы, которые могут реагировать на BRAF таргетную терапию.

Более чем в 50% случаев у пациентов с меланомой выявляется мутация гена БРАФ. Возможны различные варианты мутации, которые обозначаются различными комбинациями букв и цифр, например: V600K, V600E и другие. Случай меланомы, при котором выявляется такая генная мутация, получил название BRAF-положительной меланомой. Этот момент имеет практическое значение, особенно в случае выявления распространенной или неоперабельной меланомы. В настоящее время разработаны специальные лекарственные средства, например Зелбораф (вемурафениб), которые обладают способностью воздействовать именно на этот сигнальный путь и таким образом тормозить опухолевую прогрессию. Существенно увеличивается процент выживаемости таких пациентов и их качество жизни.

Выявление мутаций

Как определяется мутация

Факт наличия или отсутствия BRAF мутации важен с точки зрения выбора терапии меланомы. Мутацию можно рассматривать как один из факторов, который позволит предсказать дальнейшую эффективность противоопухолевой терапии.

Эффективность BRAF таргетного лечения

Установлено, что выявление мутации в гене является одним из возможных критериев эффективности терапии меланомы и ее вторичных метастатических очагов. Определить мутацию необходимо для проведения целевой терапии пациентов с метастазирующей меланомой, которые могут положительно реагировать на БРАФ таргетное лечение. Если диагноз меланомы установлен на ранних этапах заболевания, то эта опухоль достаточно хорошо реагирует на специфическое лечение.

Для подбора эффективного метода лечения вы можете обратиться за

— методы инновационной терапии;
— возможности участия в экспериментальной терапии;
— как получить квоту на бесплатное лечение в онкоцентр;
— организационные вопросы.

После консультации пациенту назначается день и время прибытия на лечение, отделение терапии, по возможности назначается лечащий доктор.

Источник

Онкоген BRAF: ключевая роль в развитии меланомы и пути преодоления его влияния.

BRAF является достаточно известным онкогеном, а вот приставка V600E после его названия ясна не каждому. Между тем мутация в структуре данного онкогена играет ключевую роль в развитии меланомы — опухоли с одним из самых неблагоприятных прогнозов. В этом материале будут рассмотрены история разработки средств против меланомы с мутацией в гене BRAF и пути преодоления резистентности последнего к современной таргетной терапии.

BRAF представляет собой онкоген, кодирующий белок B-Raf — серин-треонин протеинкиназу, участвующую в функционировании высокоонкогенных сигнальных путей RAS/RAF/MEK/ERK (название одного из перечисленных сигнальных путей и дало имя данному белку и его гену). Продукт BRAF обнаруживается в клетках абсолютно разных типов в неактивном состоянии. Его функциональная активация происходит путем димеризации под действием сигнального пути RAS. Активированный B-Raf фосфорилирует и активирует другие ассоциированные сигнальные пути, и киназный каскад, запускаемый в результате этих процессов, поддерживает выживание клеток и их пролиферацию, одновременно ингибируя дифференцировку [1].

Рисунок 1 | Упрощенная схема активации сигнальных путей, в которых принимает участие протеин B-Raf.

BRAF и его продукт играют критическую роль в формировании опухолей человеческих тканей. Около 7 % всех опухолей связаны с мутацией данного гена, включая 100 % случаев волосатоклеточного лейкоза, 50–60 % случаев меланомы, 30–50 % случаев папиллярной карциномы щитовидной железы, 10–20 % случаев колоректальных опухолей и 3–5 % случаев немелкоклеточного рака легкого. Самой распространенной мутацией является нуклеотидная замена, которая превращает валин в позиции 600 в глутамин (мутация V600E), лизин (мутация V600K) или другую аминокислоту (V600 A/D/G/L и другие). Подобные мутации способствуют тому, что B-Raf перестает зависеть от активации сигнального пути RAS и становится функционально активным в форме мономера [1].

Рисунок 2 | Частота встречаемости наиболее распространенных мутаций BRAF.

Обнаружение активирующих мутаций в данной серин-треонин киназе послужило основой волны последующих исследований того, насколько критическую роль играют ассоциированные с ней сигнальные пути в инициации и прогрессии меланомы и других опухолей. Так, активация ассоциированного с B-Raf сигнального пути МАРК in vivo ассоциируется с пролиферацией клеток меланомы. Доклинические исследования, длившиеся более 15 лет, утвердили, что центральную роль в контроле пролиферации клеток меланомы играет мутация BRAF V600E. Кроме того, данная активирующая мутация оказывает влияние на апоптоз, миграцию, инвазию клеток меланомы, метаболизм глюкозы в них, их адаптацию к гипоксии и ангиогенез формирующейся опухоли. Таким образом, чувствительность опухоли к химиотерапии обретает зависимость не только от функциональной активности B-Raf, но и от скорости протекания в ее клетках процессов, связанных с активацией МАРК [2].

Определение и характеристика мутаций BRAF оказывает существенное влияние на подбор терапии меланомы. Выявление мутаций в структуре этого онкогена осуществляется путем проведения методов генетического секвенирования [3]. Подробнее эти методы рассмотрены в данном материале.

До открытия активирующих мутаций в гене BRAF, меланома крайне тяжело поддавалась терапии. Классическая химиотерапия и пролекарство дакарбазин демонстрировали небольшие терапевтические возможности для клиницистов, стремящихся снизить заболеваемость данным типом опухоли. В 2002 году было обнаружено наличие мутаций BRAF в 60 % случаев меланом, что сыграло огромную роль в определении сущности данного гена в инициации и прогрессировании опухолей кожи. Сегодня известно, что активирующая мутация BRAF обнаруживается в 50 % случаев меланом и в 80 % тканей меланоцитарных невусов. Явная ассоциация данного онкогена с формированием меланоцитарных опухолей дала основу для разработки средств таргетной терапии меланомы, что принесло новую надежду как клиницистам, так и пациентам.

Первый препарат антител, активных против B-Raf, был разработан в 2011 году [4]. Первоначально для таргетной терапии меланомы ингибиторы BRAF (вемурафениб, дабрафениб) использовались как самостоятельные агенты. В дальнейшем была выявлена способность клеток меланомы к формированию резистентности против таких агентов. Одни из наиболее распространенных путей такой фармакорезистентности — это реактивация сигнального пути МАРК, ограничение апоптоза клеток меланомы, а также активация сигнального пути PI3K, стабилизирующего выживаемость меланомных клеток «в обход» МАРК [2, 5].

В настоящее время во избежание формирования терапевтической резистентности при лечении меланомы ингибиторы BRAF комбинируют с ингибиторами другого онкогенного сигнального пути — МЕК (такими препаратами являются биниметиниб и траметиниб). Систематические обзоры и мета-анализы продемонстрировали, что применение подобной комбинации увеличивает общую продолжительность жизни пациентов и замедляет прогрессирование опухоли в сравнении с монотерапией только ингибиторами BRAF [6].

К сожалению, несмотря на обилие современных разработок, меланома по-прежнему ассоциируется с крайне негативным терапевтическим прогнозом и малой общей выживаемостью. Разработки средств таргетной терапии данной опухоли непременно должны продолжаться — возможно, еще одна новая комбинация поможет существенно снизить смертность от этой патологии и сделать диагноз «меланома» менее пугающим.

Источники:

1. The landscape of BRAF transcript and protein variants in human cancer. / Andrea Marranci, Zhijie Jiang, Marianna Vitello [et al]. // Mol Cancer. — 2017. — Vol. 16. — p. 85.

2. Overcoming resistance to BRAF inhibitors. / Imanol Arozarena, Claudia Wellbrock. // Ann Transl Med. — 2017. — Vol. 5, №19. — p. 387.

3. Rapid BRAF mutation tests in patients with advanced melanoma: comparison of immunohistochemistry, droplet digital PCR, and the Idylla mutation platform. / Cornelis Bisschop, Arja ter Elst, Lisette J. Bosman [et al]. // Melanoma Res. — 2018. — Vol. 28, №2. — p. 96-104.

4. BRAF V600E-specific antibody: a review. / Ritterhouse LL, Barletta JA. // Semin Diagn Pathol. — 2015. — Vol. 32, №5. — p. 400-408.

5. BRAF-mutant melanoma: treatment approaches, resistance mechanisms, and diagnostic strategies. / Francesco Spagnolo, Paola Ghiorzo, Laura Orgiano [et al]. // Onco Targets Ther. — 2015. — Vol. 8. — p. 157-168.

6. Combination therapy of BRAF inhibitors for advanced melanoma with BRAF V600 mutation: a systematic review and meta-analysis. / Kim S, Kim HT, Suh HS. // J Dermatol Treat. — 2018. — Vol. 29, №3. — p. 314-321.

Источник

BRAF, c-Kit, и NRAS мутации меланомы

Дата создания: Октябрь 26, 2017

Дата изменения: Ноябрь 16, 2017

Виды мутаций меланомы

Меланома (рак кожи) — злокачественное новообразование, характеризующееся быстрым течением заболевания, часто возникающими рецидивами и способностью метастазировать почти во все органы. Поэтому ранняя диагностика, адекватная и своевременная терапия в клиниках, специализирующихся на лечении онкологических заболеваний, — необходимое условие на пути к излечению.

В число обязательных обследований в нашей клинике входит анализ на наличие в меланоме различных мутаций. Определение наличия мутации и ее вида очень важно: оно дает представление о механизме развития злокачественных процессов в клетке и предоставляет возможность подобрать препараты, наиболее действенные в лечении меланомы с конкретной мутацией (таргентная терапия).

Выделяют три наиболее часто встречающиеся мутации:

Мутация BRAF

Этот тип мутации обнаруживается наиболее часто: у 40–70% больных раком кожи. Патологические изменения связаны с геном BRAF, ответственным за один из сигнальных путей в клетках. В нормальном состоянии этот путь неактивен. При возникновении мутации ген BRAF начинает вырабатывать особый белок, который провоцирует рост клеток и появление новообразований.

Меланомы с обнаруженной мутацией BRAF называются BRAF-позитивными. Выявление мутации положительно влияет на прогноз лечения — для терапии BRAF-позитивных меланом разработаны специальные препараты, которые блокируют мутирующий ген. Важно помнить, что чем ранее выполнено исследование и чем точнее определена степень мутации, тем больше шансов на благоприятный исход.

Мутация c-Kit

Этот вид мутации не так распространен: чаще всего указывается диапазон от 6 до 15% случаев выявления патологического изменения гена. Наиболее часто c-Kit-мутация определяется в меланомах, расположенных на ладонях, ногтях, а также на слизистых оболочках^ половых органов, прямой кишки, носовых ходов и носоглотки. Меланома c-Kit может сочетаться с BRAF-мутацией. При положительном результате исследования назначаются препараты-ингибиторы c-Kit, ответ на терапию отмечается в 30% случаев.

Мутация NRAS

Мутация NRAS определяется в 15–25 % случаев. Очень редко может присутствовать в комплексе с другими мутациями. Выработка белка NRAS активизирует специфический (злокачественный) рост клетки, поэтому основная задача при обнаружении NRAS-мутации — блокировать выработку протеин-киназы. По препаратам, применяющимся в этом случае, еще ведутся клинические исследования, однако уже сегодня имеются обнадеживающие результаты: у 20% пациентов, получавших терапию соответствующими лекарствами, отмечено уменьшение развития опухоли.

Преимущества прохождения диагностики и лечения меланомы в Израиле

К нам за помощью обращаются пациенты из разных стран, и этому есть вполне обоснованные причины. Как уже говорилось выше, при меланоме (и других онкологических заболеваниях) очень важно вовремя диагностировать процесс и провести лечение при помощи как традиционных средств, так и современных препаратов, зачастую не применяющихся в других клиниках.

Мы предлагаем своим пациентам:

И, конечно же, при обращении в нашу клинику мы гарантируем доброжелательное отношение персонала, комфортные условия и создание психологического климата, помогающего в борьбе с болезнью.

Источник