Что такое абскопальный эффект
Абскопальный эффект
Первоначально связанный с локализованной лучевой терапией единичной опухоли, термин «абсопальный эффект» также стал охватывать другие типы локализованного лечения, такие как электропорация и внутриопухолевые инъекции терапевтических средств. [2] Однако этот термин следует использовать только тогда, когда действительно местные методы лечения приводят к системным эффектам. Например, химиотерапевтические препараты обычно циркулируют в кровотоке и, следовательно, исключают возможность любой абсопальной реакции.
Медиаторы скрытого эффекта лучевой терапии были неизвестны на протяжении десятилетий. В 2004 году было впервые постулировано, что иммунная система может быть ответственна за эти «нецелевые» противоопухолевые эффекты. [3] Различные исследования на животных моделях меланомы [4] [5] молочной железы [5] [6] и колоректальных опухолей [5] [7] подтвердили эту гипотезу. Кроме того, у пациентов с метастатическим раком также были описаны иммуноопосредованные абсопальные эффекты. [8] В то время как эти сообщения были чрезвычайно редки на протяжении 20-го века, клиническое использование антител, блокирующих иммунные контрольные точки, таких как ипилимумаб илипембролизумаб значительно увеличил количество пациентов, отвечающих на лечение в отдельных группах, например, с метастатической меланомой. [9] [10]
Механизмы [ править ]
Подобно иммунным реакциям против антигенов из бактерий или вирусов, абсорбционный эффект требует примирования иммунных клеток против опухолевых антигенов. [8] Местное облучение опухолевого узла может привести к иммуногенным формам гибели опухолевых клеток и высвобождению антигенов, полученных из опухолевых клеток. Эти антигены могут распознаваться и обрабатываться антигенпрезентирующими клетками опухоли ( дендритными клетками и макрофагами ). Цитотоксические Т-клеткикоторые распознают эти опухолевые антигены, в свою очередь, могут быть примированы опухолевыми антиген-презентирующими клетками. В отличие от местного воздействия облучения на опухолевые клетки, эти цитотоксические Т-клетки циркулируют по кровотоку и, таким образом, способны разрушать оставшиеся опухолевые клетки в отдаленных частях тела, которые не подвергались облучению. Соответственно, было показано, что увеличение опухолеспецифических цитотоксических Т-клеток коррелирует с абсопными противоопухолевыми ответами у пациентов. [9] И наоборот, абсорбционный эффект отменяется после экспериментального истощения Т-клеток в различных моделях животных. [5] [11]
Абсорбционные эффекты ионизирующего излучения часто блокируются иммуносупрессивным микроокружением внутри облученной опухоли, что препятствует эффективному примированию Т-лимфоцитов. Это объясняет, почему эффект так редко наблюдается у пациентов, получающих только лучевую терапию. Напротив, комбинация иммуномодулирующих препаратов, таких как ипилимумаб и пембролизумаб, может частично восстанавливать системные противоопухолевые иммунные реакции, индуцированные после местной лучевой терапии опухоли. [4] Оптимальная комбинация дозы облучения и фракционирования с иммуномодулирующими препаратами в настоящее время интенсивно исследуется. В этом контексте было высказано предположение, что дозы облучения выше 10–12 Грей могут быть неэффективными для индукции иммуногенных форм гибели клеток. [12] Однако до сих пор нет единого мнения об оптимальном режиме облучения, необходимом для увеличения вероятности регресса абскопальной опухоли.
Первоначально связанный с локализованной лучевой терапией единичной опухоли, термин «абсорбционный эффект» также стал охватывать другие типы локализованного лечения, такие как электропорация и внутриопухолевые инъекции терапевтических средств. Однако этот термин следует использовать только тогда, когда действительно местные методы лечения приводят к системным эффектам. Например, химиотерапевтические препараты обычно циркулируют в кровотоке и, следовательно, исключают возможность любой абсопальной реакции.
Механизмы
Подобно иммунным реакциям против антигенов из бактерий или вирусов, абсорбционный эффект требует примирования иммунных клеток против опухолевых антигенов. Местное облучение опухолевого узла может привести к иммуногенным формам гибели опухолевых клеток и высвобождению антигенов, происходящих из опухолевых клеток. Эти антигены могут распознаваться и процессироваться антигенпрезентирующими клетками опухоли ( дендритными клетками и макрофагами ). Цитотоксические Т-клетки, которые распознают эти опухолевые антигены, могут, в свою очередь, примироваться опухолевыми антиген-презентирующими клетками. В отличие от местного воздействия облучения на опухолевые клетки, эти цитотоксические Т-клетки циркулируют по кровотоку и, таким образом, способны разрушать оставшиеся опухолевые клетки в отдаленных частях тела, которые не подвергались облучению. Соответственно, было показано, что увеличение опухолеспецифических цитотоксических Т-клеток коррелирует с абсопными противоопухолевыми ответами у пациентов. И наоборот, абсорбционный эффект отменяется после экспериментального истощения Т-клеток на различных моделях животных.
Абсорбционные эффекты ионизирующего излучения часто блокируются иммуносупрессивным микроокружением внутри облученной опухоли, что препятствует эффективному примированию Т-лимфоцитов. Это объясняет, почему эффект так редко наблюдается у пациентов, получающих только лучевую терапию. Напротив, комбинация иммуномодулирующих препаратов, таких как ипилимумаб и пембролизумаб, может частично восстанавливать системные противоопухолевые иммунные реакции, вызванные местной лучевой терапией опухоли. Оптимальное сочетание дозы облучения и фракционирования с иммуномодулирующими препаратами в настоящее время интенсивно исследуется. В этом контексте было высказано предположение, что дозы облучения выше 10–12 Грей могут быть неэффективными для индукции иммуногенных форм гибели клеток. Однако до сих пор нет единого мнения об оптимальном режиме облучения, необходимом для увеличения вероятности регрессии абскопальной опухоли.
Сезон охоты на раковые клетки открыт!
Ученые синтезировали лекарства и радиотерапию в единый модуль лечения тем самым получили лучшие результаты за многие десятилетия. Микроскопическое исследование органоидов раковой клетки в лаборатории привело к ошеломительным результатам в способе синхронизации медикаментозного и лучевого лечения.
Органоид раковой клетки – это основная часть из которой состоит клетка рака, сравнимо с её скелетом. В составе участвуют:
Радиотерапия существует уже несколько десятилетий и давным давно зарекомендовала себя, как чрезвычайно эффективный метод борьбы с онкологией. Но до сих пор идут углублённые исследования новых способов её использования. Но и поиск и испытания новых лекарственных средств наряду с лучевой терапией не стоит на месте. Лучшие умы нашего поколения бьются в создании прорыва в синтезе двух терапий.
Но при использовании обеих систем лечения одновременно очень тяжело избежать побочных эффектов лечения на здоровые клетки. Таким образом, исследования сосредоточены на поиске препаратов, которые усиливают воздействие лучевой терапии на раковые клетки, оставляя нормальные клетки без изменений.
Разработчики и производители высокотехнологичных методов лучевой терапии, ставят главной идеей доставку радиационных частиц как можно меньше к здоровым клеткам, а весь поток этих частиц направить к раковой опухоли, насколько это возможно.
И в настоящее время активно ведутся исследования и корректировки в схемах как лучевой так и медикаментозной терапии, поскольку учёные прорабатывают дополнительные схемы при которых некоторые препараты делают лучевую терапию более эффективной, а в каких то лучевая терапия делает лекарственные препараты более эффективными.
«Допинг» радиотерапии
Лучевая терапия вызывает повреждение ДНК как внутри раковых, так и здоровых клетках. В этом случае клетки не могут восстанавливаться, а уж тем более продолжать своё деление. Как правило такие виды повреждений приводят к смерти клеток. Это хорошая новость, если умирают раковые клетки, но плохая, если это здоровые клетки, которые затронуты.
Важно отметить, что раковые клетки являются очень активными и находятся в постоянном процессе самообновления, чтобы устранить повреждения, вызванные лучевой терапией. Именно эти знания о том, как раковые клетки реагируют на лучевую терапию, исследователи используют в сочетании с целевыми препаратами.
Различные лекарственные препараты, воздействующие на ключевые повреждения ДНК молекулы уже тестируется с лучевой терапией в клинических исследованиях, охватывающих широкий спектр типов опухолей. Одна молекула участвует в восстановлении повреждений ДНК эта молекула называется PARP (ПАРП), и Профессор Чалмерс изучает, как его блокировка может сделать лучевую терапию более эффективной.
Изучение ингибиторов PARP находятся в стадии активных клинических исследований и испытаний воздействия на них. Блокировка ингибиторов PARP в ДНК, эта цель на которую настроены ученые. Так же активно ведутся исследования опухолей на производимую ими энергию, реакцию на суровую окружающую среду и процессы распространения по всему телу, отличие от нормальных клеток, а также совокупность полученной информации от этих исследований для более интенсивного внедрения совокупности лекарственной и лучевой терапией. Но есть и другая сторона современной науки, которая получила свой новый виток в комбинации вариантов лечения от рака.
Вакцинация пациента
Облучение, пораженного органа или части тела раком, уменьшает не только саму опухоль, но и поражает отдаленные метастазы, которые не были облучены. Это факт известен как абскопальный эффект.
Когда радиотерапия убивает опухолевые клетки, они выделяют молекулы, которые предупреждают иммунную систему. Иммунные клетки запускают процесс «охоты» на первоначальную опухоль, также и на другие раковые клетки которые распространились по телу. Доктор Харрингтон описывает это как использование радиотерапии для «вакцинации» пациента от своего собственного заболевания.
Абскопальный эффект достижим
Исследователи изучают способы при которых иммунотерапия даёт толчок к уничтожению раковых клеток иммунной системой самого пациента. Существует уже обширный список препаратов которые отпускают тормоза иммунной системы больного, с целью чтобы эффективнее бороться с опухолью.
Неудивительно, что существует огромный интерес к абскопальному эффекту от лучевой терапии”,- говорит Доктор Чалмерс. «Исследователи работают над тем, чтобы определить наилучшую дозу и сроки использования лучевой терапии, а также лучшие препараты для ее сочетания.
Необходимо ответить на множество вопросов:
Лучше вместе
Этот вид работы иллюстрирует потенциал использования передовых методов лечения наряду с более старыми испытанными методами.
И это пример того, как исследователи пытаются быть умнее в отношении инструментов, которые они должны использовать, сочетая методы лечения для повышения эффективности и уменьшения побочных эффектов.
Путешествие учёных в исследовании вышеприведённых методик дало уже свои плоды. И по словам всё тех же учёных 2019 год принесёт новые решения в борьбе против рака, а как результат их многолетней работы, в ближайшее время повсеместно будут внедрятся их наработки, которые помогут спасти тысячи пациентов.
Иммунотерапия и абскопальный эффект радиотерапии при лечении меланомы
Меланома по праву считается самой агрессивной и опасной злокачественной опухолью. Одной из ее особенностей является быстрое метастазирование: опухоль активно распространяется по кровеносным или лимфатическим сосудам и формирует вторичные очаги в отдаленных органах.
Меланома, и в особенности метастатическая меланома, всегда характеризовалась высокой смертностью, в первую очередь из-за своей устойчивости к воздействию химиотерапии. Однако в последние годы в лечении меланомы был достигнут значительный прогресс. Во многом это произошло благодаря инновационным методикам, одной из которых является иммунотерапия.
Как работает иммунотерапия?
Теоретически даже крошечная раковая опухоль представляет собой чужеродное тело в организме человека и поэтому является мишенью для иммунной системы. Но как показывает практика, злокачественные клетки выработали ряд защитных механизмов, которые блокируют нормальную иммунную реакцию и предотвращают уничтожение опухоли. Эти механизмы получили название «контрольных точек иммунного ответа».
В то же время, нейтрализовав контрольные точки, можно вновь превратить опухоль в уязвимую мишень для иммунной системы. Именно этот принцип лежит в основе препаратов для иммунотерапии, известных как «ингибиторы контрольных точек». В отличие от химиотерапии, их задача состоит не в уничтожении клеток меланомы. Ингибиторы контрольных точек устраняют препятствие к нормальной работе иммунной системы, после чего она начинает самостоятельно бороться с опухолью.
Насколько эффективна иммунотерапия в лечении меланомы?
На этот вопрос отвечает знаменитый израильский онкоиммунолог профессор Шимон Славин, руководитель Центра иммунотерапии и клеточной терапии рака Biotherapy International:
«Современные научные исследования однозначно подтверждают, что иммунотерапия существенно удлиняет беспрогрессивную выживаемость – период, в течение которого развитие опухоли останавливается. Кроме того, она увеличивает продолжительность жизни пациентов с метастатической меланомой. Известны случаи, когда наступает полное исцеление, хотя они, к сожалению, встречаются редко».
Когда следует начинать лечение меланомы при помощи иммунотерапии?
Хорошо известно, что лечение рака необходимо начинать незамедлительно, сразу же после постановки диагноза. Это утверждение справедливо и в тех случаях, когда речь идет о меланоме. Однако применение иммунотерапии на самых первых этапах лечения далеко не всегда целесообразно.
Что представляет собой абскопальный эффект?
Абскопальный эффект – термин, широко применяющийся в современной онкологии, несмотря на то, что точный механизм этого явления окончательно не изучен. Абскопальный эффект наблюдается при лучевой терапии, когда в результате воздействия на первичный очаг опухоли ее метастазы, находящиеся вне зоны облучения, также уменьшаются в объемах. Пытаясь объяснить природу абскопального эффекта, ученые выдвинули предположение, что радиотерапия активизирует иммунную систему и побуждает ее к уничтожению раковых клеток, в том числе и тех, что находятся в отдаленных метастазах.
«Существует гипотеза, – говорит профессор Славин, – что после облучения, даже если оно не уничтожило полностью очаг меланомы, в организме запускается каскад иммунных реакций. Вокруг зоны роста опухоли возникает процесс воспаления, а он, в свою очередь, стимулирует деятельность иммунной системы. В результате иммунная система начинает бороться с метастазами. Абскопальный эффект открывает перед нами широкие возможности для лечения меланомы, позволяя комбинировать радиотерапию и иммунотерапию.
В профессиональной медицинской литературе описаны случаи полного излечения метастатической меланомы вследствие абскопального эффекта. По мнению многих ведущих онкологов, иммунотерапевтические препараты нового поколения (ингибиторы контрольных точек) в сочетании с лучевой терапией способны совершить настоящую революции в лечении меланомы».
Абскопальный эффект спасает жизнь больным метастатической меланомой
Метастатическая меланома – крайне агрессивная форма рака с высокими показателями смертности. Как и следует из названия, опухоль формирует вторичные очаги (метастазы) в отдаленных органах: легких, печени, лимфатических узлах, головном мозге. По этой причине до недавнего времени прогноз онкологов относительно больных метастатической меланомой был крайне неутешительным. Однако в последние годы в этой области наметился перелом, и в профессиональной медицинской литературе появились описания случаев полной ремиссии у больных с метастатической меланомой 4-й стадии.
Речь идет о беспрецедентном достижении, которое стало возможным благодаря применению комбинированной методики: радио- и иммунотерапии.
Известно, что иммунная система организма способна восстанавливать гомеостаз – состояние биологического равновесия, нарушенное в результате заболевания. Так, например, она успешно распознает и уничтожает злокачественные клетки. Поэтому раковая опухоль в процессе своего роста вырабатывает различные защитные механизмы, становясь «невидимой» и неуязвимой для иммунной системы. В последние годы больным с метастатической меланомой часто назначают препараты нового поколения, получившие название ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. Эти лекарства представляют собой моноклональные антитела, которые воздействуют на ключевые молекулы (контрольные точки) в цепи биологических реакций и стимулируют противоопухолевую активность иммунной системы.
Однако даже на фоне иммунотерапии положительная динамика отмечалась далеко не у всех пациентов, и выживаемость при метастатической меланоме оставалась крайне низкой. Новая эра в лечении заболевания началась с внедрения в практику более эффективной стратегии: комбинации радиотерапии и ингибиторов контрольных точек иммунного ответа.
За счет абскопального эффекта радиотерапия повышает иммуногенность злокачественных опухолей, делая их более восприимчивыми к иммунотерапии, и успешно борется с метастазами у больных меланомой. Так, в ходе клинических испытаний частичный или полный ответ на лечение отмечался у 33% пациентов, а у 44% наблюдалось значительное (до 70%) сокращение объема опухолевой массы. В медицинской литературе описаны и более впечатляющие результаты. В частности, документально подтверждено полное исчезновение метастазов в лимфатических узлах и головном мозге, а также наступление полной ремиссии у нескольких пациентов с метастатической меланомой после иммунотерапии, радиотерапии и стереотакстической радиохирургии.
В Израиле данный вид лечения уже используют в ряде ведущих медицинских центров. Для того, чтобы проверить возможность применения метода в вашем случае, заполните, пожалуйста, форму бесплатной консультации.