Что снижает железо в крови

Роль железа в организме: дефицит, избыток, источники

Материал прокомментировала и проверила Наталья Поленова, семейный доктор, кардиолог и диетолог GMS Clinic

Организм не вырабатывает железо самостоятельно, человек получает 1-2 мг этого элемента вместе с пищей. Примерно столько же каждый из нас теряет с ороговевшими клетками кожи и кишечника.

Функции железа

Железо помогает поддерживать многие важные функции организма, влияя на уровень жизненной энергии, концентрацию внимания, желудочно-кишечные процессы, иммунную систему и регуляцию температуры тела. Его недостаток или избыток моментально сказывается на самочувствии.

Обменные процессы

Железо — важный компонент гемоглобина, состоящего из красных кровяных телец (эритроцитов). Гемоглобин содержит около двух третей железа в организме. Он соединяется с кислородом, а эритроциты разносят его из легких по всему телу. Этот минерал также входит во многие элементы, отвечающие за холестериновый обмен, переработку калорий в энергию, борьбу с токсинами. Благодаря железу со своими функциями лучше справляется иммунная система, а эритроциты с его помощью отправляют углекислый газ в легкие для переработки. Оно также необходимо для поддержания здоровья клеток, кожи, волос и ногтей.

Беременность

В период беременности в женском организме увеличивается количество жидкости. За счет этого резко растет объем крови и производство эритроцитов, которые нужны для обеспечения плода кислородом и необходимыми веществами. Кровь становится жиже, падает уровень гемоглобина. Организм потребляет железо максимально. Дефицит минерала может привести к ранним родам, низкому весу младенца после рождения, а также к нарушению его когнитивного развития. Беременные женщины с железодефицитом больше склонны к инфекционным заболеваниям, поскольку он негативно влияет на иммунную систему [1].

Энергия

Недостаточное количество железа в рационе может повлиять на эффективность, с которой организм использует энергию. Благодаря роли переносчика кислорода к мышцам и мозгу, железо играет важную роль в умственной и физической активности. Низкий уровень этого элемента может привести к проблемам с концентрацией внимания, раздражительности и снижению выносливости.

Норма железа

Рекомендуемая суточная норма потребления железа зависит от возраста, пола, образа жизни и состояния здоровья [2].

Дети нуждаются в большем количестве железа, чем взрослые: в период роста и формирования организма любые полезные вещества расходуются гораздо быстрее. Дневная норма зависит от возраста ребенка: 4 –8 лет — 10 мг, 9–13 лет — 8 мг. Начиная с подросткового возраста, когда у девочек начинается менструация, их суточная потребность в железе увеличивается.

В возрасте 19 –50 лет женщины должны получать 18 мг железа каждый день, в то время как мужчинам того же возраста достаточно 8 мг [3]. После наступления менопаузы ежедневная норма железа для женщин приравнивается к мужской — 8 мг каждый день.

Иногда человеку требуется больше железа, чем обычно. Следить за уровнем железа в крови необходимо при беременности и кормлении, почечной недостаточности, язве или желудочно-кишечных расстройствах, которые препятствуют нормальному усвоению минерала. В случае дефицита следует проконсультироваться с врачом.

К уровню железа необходимо относиться с особенным вниманием спортсменам, поскольку интенсивные тренировки могут разрушать эритроциты. Также следить за этим параметром нужно вегетарианцам и веганам, поскольку железо, получаемое из растительной пищи, усваивается недостаточно.

Дефицит железа

Если наступает железодефицит, то ткани и мышцы перестают получать необходимый объем кислорода, который способствует их эффективному функционированию. Это может привести к анемии.

Причины, по которым может наступить анемия [4]:

Снижение уровня железа может также происходить во время внешних и внутренних кровотечений, операций с кровопотерями, частого донорства. Влияют на уровень этого минерала перенесенная анорексия и хронические заболевания, связанные с нарушением всасывания железа. Также риск дефицита повышается во время активного роста ребенка, при приеме антикоагулянтов и антиагрегантов. Анемия может быть вызвана нерегулярным питанием, скудным и однообразным рационом, а также питанием, основанным на схемах вегетарианства и веганства.

Дефицит железа приводит к симптомам, которые могут значительно повлиять на качество жизни. Признаки его нехватки в организме бывают разными в зависимости от тяжести анемии, скорости ее развития, возраста, состояния здоровья. В некоторых случаях люди долгое время не испытывают никаких симптомов.

Симптомы дефицита железа

Самыми распространенными признаками дефицита считаются:

Также при дефиците железа встречаются следующие симптомы:

Длительная железодефицитная анемия приводит к тяжелым последствиям. Нарушается работа сердечно-сосудистой системы, пищеварительного тракта, развивается постепенная атрофия мышц. У женщин происходят сбои менструального цикла, а при беременности возникает угроза выкидыша и преждевременных родов.

Избыток железа

Как и любое вещество, в больших количествах железо может быть токсично для организма. За процесс регуляции и поддержания его запасов в равновесии отвечает гормон гепсидин. Некоторые нарушения, которые подавляют выработку гепсидина, могут привести к отравлению минералом.

В обычном состоянии в крови циркулирует очень мало свободного железа, поскольку оно плотно связано с белками. При накоплении в клетках, оно катализирует вредные процессы. Ускоряется окисление жиров, из-за этого образуются свободные радикалы. Они представляют собой атомы кислорода, имеющие высокую окислительную способность, повреждающую органеллы (постоянные элементы клеток, необходимые для ее существования) клеток и их стенки.

Избыток этого элемента встречается гораздо реже, чем дефицит. Передозировка может наступить внезапно или проявляться медленно в течение долгого времени.

Такое состояние может быть вызвано:

Ранние симптомы отравления железом могут включать боль в животе, тошноту и рвоту. Постепенно избыток минерала накапливается во внутренних органах, вызывая серьезные повреждения мозга и печени.

Продукты с железом

Существует два основных типа железа, содержащиеся в продуктах питания: гемовое и негемовое.

Гемовое железо поступает в организм из животного белка — мяса или рыбы. Негемовое можно получить из зелени, орехов, бобовых, но его биодоступность составляет 5-12%, в то время как гемового железа — 14-18% [15]. Железо из продуктов животного происхождения усваивается организмом лучше, чем из растительных источников.

Наиболее богаты гемовым железом моллюски, мясные субпродукты, красное мясо, птица и яйца. Также большую порцию железа содержит шоколад — 19% от суточной нормы в 28 г [16].

Для веганов и вегетарианцев богатым источником железа могут стать гречка, нут, гранат, киноа, бобы, шпинат.

Важно правильно употреблять пищу, содержащую железо. Продукты, насыщенные этим минералом, хорошо сочетаются с фруктами и овощами с высоким уровнем витамина С. Такое соседство увеличивает усвоение железа [17]. П родукты, насыщенные кальцием, наоборот, подавляют всасывание железа, поэтому их лучше употреблять в разное время [18].

Препараты железа и витамины

Питаться сбалансировано следует всем и всегда, независимо от уровня железа в крови. Но в случае анемии, выраженного снижения уровней ферритина или железа одной диеты недостаточно.

При низком уровне железа или железодефицитной анемии врач назначает специальные препараты, которые помогут улучшить ситуацию. Адекватное медикаментозное лечение дополняет диетические рекомендации и позволяет быстро достичь нормальных параметров обмена железа в крови. Контролировать следует не только уровень гемоглобина, но и железа, ферритина, железосвязывающей способности крови.

Необходимо не просто добиться нормального уровня всех показателей обмена железа, но и постоянно поддерживать его. В этом могут помочь препараты железа или БАДы с его содержанием. Они различаются дозировкой, переносимостью и влиянием на ЖКТ. Выбор сейчас достаточно велик — не ошибиться поможет терапевт.

Для улучшения усвоения железа необходимо употреблять железосодержащие продукты совместно с продуктами, богатыми аскорбиновой кислотой (черная смородина, красный болгарский перец, шиповник, зеленый лук, грейпфрут) и медью (вишня, инжир, гречка, овсянка, шпинат, салат).

Нужно учитывать, что если запивать железосодержащие блюда чаем или молоком, то усвоение минерала снижается более чем в два раза. Лучше всего запивать их фруктовыми и овощными соками, в которых много меди, аскорбиновой кислоты и органических кислот, улучшающих усвоение железа.

Комментарий эксперта

Наталья Поленова, кандидат медицинских наук, кардиолог, терапевт GMS Clinic

К сожалению, очень часто пациентки с дефицитом железа длительное время пребывают в этом состоянии, страдают от неспецифических симптомов, таких как тахикардия, головокружение, общая слабость, выпадение волос. Они посещают врачей самых разных специальностей: кардиологов, неврологов, дерматологов, проходят множество дополнительных видов обследования, но так и не получают необходимого им простого и эффективного лечения. Если женщина детородного возраста обращается к врачу любой специальности с указанными выше неспецифическими симптомами, начинать диагностический поиск следует именно с железодефицитного состояния.

Корректировать дефицит железа можно довольно быстро, у врачей внушительный арсенал таблетированных, жидких, парентеральных лекарственных форм, а также БАДов. После коррекции железодефицитного состоянии многие пациентки сожалеют, что столько лет их качество жизни страдало, они находились в сниженном ресурсном состоянии, в то время как помочь им можно было довольно быстро и просто.

Среди пациентов мужского пола железодефицитная анемия встречается в десятки раз реже, чем у девушек. Зоной особого внимания здесь считаются доноры, регулярно участвующие в сдаче крови. Этой категории лиц тоже время от времени требуется назначение препаратов железа в адекватной дозировке. У всех остальных представителей сильного пола (без известных хронических заболеваний) риск избытка железа, конечно, выше, чем его дефицит. Поэтому самостоятельное и необоснованное применение препаратов железа молодыми здоровыми мужчинами не просто бесполезно, но и опасно.

Когда целевые показатели обмена железа на фоне приема препаратов будут достигнуты (цель лечения ЖДА — введение железа в количестве, необходимом для нормализации уровня гемоглобина: у женщин 120-140 г/л, у мужчин 130-160 г/л) и произошло восполнение тканевых запасов железа (ферритин сыворотки> 40-60 мкг/л), возникает задача в закреплении результата. Для этого необходимо профилактическое (курсовое) назначение препаратов железа группам риска: женщинам при обильных мено/метроррагиях, донорам крови, веганам, пациентам с хроническими заболеваниями ЖКТ.

Очень важно при выявлении анемии не просто назначить железосодержащие препараты, но и выявить причину дефицита, чтобы не пропустить дебют опасного, в том числе, онкологического заболевания. Исключив угрожающую здоровью патологию, можно спокойно и методично корректировать обмен железа до достижения нормальных показателей.

Источник

Перегрузка железом

Общая информация

Краткое описание

НАЦИОНАЛЬНОЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЩЕСТВО

Рекомендации утверждены на IV Конгрессе гематологов России (апрель 2018г)

ПЕРЕГРУЗКА ЖЕЛЕЗОМ: ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Наследственный гемохроматоз (НГ) – полисистемное заболевание, в основе которого лежат генетически обусловленные нарушения метаболизма железа, приводящие к его избыточному накоплению в организме и токсическому повреждению органов и тканей [4,10].

IV тип – генетическую основу составляют мутации гена SLC40A1, кодирующего синтез транспортного белка ферропортина [4,13].

Этиология и патогенез

Эпидемиология

Клиническая картина

Cимптомы, течение

Диагностика

Рекомендуется проводить осмотр, включающий измерение роста и массы тела, оценку состояния кожных покровов и костно-суставной системы; выявление гепатоспленомегалии, признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной системы.

Лечение

В Российской Федерации в настоящее время зарегистрирован 1 лекарственный препарат – хелатор железа: деферозирокс (Эксиджад). Деферазирокс является пероральным хелатором железа, период полувыведения которого составляет 8-16 часов, что позволяет принимать данный препарат 1 раз в день. Клинические исследования показали, что деферазирокс способен контролировать токсичный пул лабильного железа плазмы и удалять отложения железа из ткани печени и сердца.

Информация

Источники и литература

Информация

Рекомендации обсуждены на заседании Проблемной комиссии по гематологии (март 2018г).

Источник

Синдром перегрузки железом ( Гемохроматоз )

Синдром перегрузки железом – это патологическое состояние, при котором в организме человека происходит избыточное накопление ионов железа (Fe), что ведет к повреждению внутренних органов. Может иметь первичную природу вследствие генетической мутации или возникнуть вторично на фоне заболеваний крови и печени, многократных гемотрансфузий. Клиническая картина состоит из гиперпигментации кожных покровов, артралгий, нарушения репродуктивной функции. Развиваются сахарный диабет и кардиомиопатия. Диагностика осуществляется путем определения уровня сывороточного железа, ферритина и трансферрина. В качестве лечения назначаются кровопускания и хелатирующие препараты.

МКБ-10

Общие сведения

Синдром перегрузки железом (гемохроматоз) впервые был описан французским педиатром А. Труссо в 1865 году. Распространенность наследственной формы СПЖ составляет 1:1 000 человек. Болеют преимущественно мужчины, соотношение с женщинами 1,8-3:1. У мужчин чаще наблюдаются тяжелые формы заболевания с осложнениями. Средний возраст манифестации – от 30 до 50 лет. Вторичная перегрузка железом встречается у 30-35% людей с болезнями печени и у 90-95% с гемоглобинопатиями. Более точные эпидемиологические данные о вторичном гемохроматозе отсутствуют.

Причины

Наследственный гемохроматоз развивается вследствие мутации гена HFE. Наиболее распространены мутации C282Y и H63D. Ген HFE расположен в 6 хромосоме, в локусе 6p21.3, кодирует синтез белка, регулирующего обмен железа в ЖКТ. Ярко выраженная клиническая манифестация болезни происходит при гомозиготной мутации. У гетерозиготных носителей наблюдается практически бессимптомное течение с незначительным повышением уровня Fe. Причинами вторичной перегрузки железом являются:

Патогенез

Избыточное количество свободного железа, которое не связано с белком-переносчиком трансферрином, начинает активно накапливаться в тканях и органах. Наиболее сильно страдают печень, сердечная мышца и железы внутренней секреции (поджелудочная железа, гипофиз, гонады). Высокая реакционная способность ионов Fe индуцирует оксидативный стресс и запускает процессы перекисного окисления липидов. Повреждаются мембраны, органеллы и ДНК клеток.

В печени активно разрастается соединительная ткань (фиброз). В сердце развивается токсическая кардиомиопатия. Поражение бета-клеток поджелудочной железы ведет к сахарному диабету. В гипофизе в основном повреждаются клетки, которые вырабатывают гормоны, регулирующие репродуктивную функцию (гонадотропины). В эпидермисе железо стимулирует образование пигмента меланина.

Классификация

По природе происхождения различают два вида синдрома перегрузки железом:

Симптомы

От начала патологического накопления железа во внутренних органах до появления клинических признаков проходит несколько лет. При наследственном гемохроматозе перегрузка железом более выраженная, поэтому клиническая картина представлена ярче. Вначале возникает неспецифическая симптоматика – общая слабость, повышенная утомляемость, незначительная потеря веса. Затем присоединяются ноющие боли в суставах. Чаще поражаются проксимальные межфаланговые, лучезапястные и коленные суставы.

Кожа темнеет, постепенно приобретает коричневатый или бронзовый оттенок. Пигментация более отчетливо представлена на коже лица, шеи и тыльной стороне кистей. Вследствие снижения уровня половых гормонов падает либидо. У мужчин развивается эректильная дисфункция, у женщин нарушается менструальный цикл. Сахарный диабет проявляется жаждой, повышенным мочеотделением и мышечной слабостью.

Из-за увеличенной печени пациента беспокоит тяжесть или тянущие боли в правом подреберье. Повреждение печени у больных первичным синдромом перегрузки железом достаточно быстро прогрессирует до цирроза, о развитии которого свидетельствует увеличение размеров живота вследствие скопления жидкости в брюшной полости (асцита).

Основной признак токсической кардиомиопатии – нарушения сердечного ритма, проявляющиеся учащением сердцебиения и ощущением перебоев в работе сердца. Аритмии сопровождаются головокружением, потемнением в глазах. Продолжающееся накопление железа в миокарде ведет к нарушению его сократительной способности и возникновению застойной сердечной недостаточности. Пациента беспокоит одышка, усиливающаяся при физических упражнениях, ходьбе и в горизонтальном положении, отеки на ногах.

Осложнения

Синдром перегрузки железом характеризуется широким спектром неблагоприятных последствий. Самые распространенные из них связаны с поражением печени. К ним относятся острая печеночная недостаточность, массивные кровотечения из расширенных пищеводных вен. Почти у трети пациентов с наследственным гемохроматозом развивается гепатоцеллюлярная карцинома. Выраженное снижение содержания половых гормонов может привезти к бесплодию.

Сердечно-сосудистые осложнения включают острую сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, жизнеугрожающие аритмии (желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков). Вследствие сахарного диабета возможно возникновение таких острых состояний, как кетоацидоз и гиперосмолярная кома. Люди с высокой концентрацией Fe в крови более чувствительны к некоторым инфекциям, например, иерсиниозу.

Диагностика

Пациентов курируют врачи-гематологи или гастроэнтерологи в зависимости от разновидности патологии и заболевания, послужившего фоном для ее развития. На этапе опроса дифференцируют первичный и вторичный СПЖ. При сборе анамнеза уточняют, какие лекарственные препараты принимает больной, употребляет ли он алкоголь, проводились ли ему гемотрансфузии и пр. Для подтверждения диагноза назначают следующие процедуры:

Лечение синдрома перегрузки железом

Госпитализация обязательна вне зависимости от формы синдрома. Особое значение имеет диета. Больным необходимо максимально ограничить продукты, богатые железом, – мясо, гречневую крупу, яблоки. Не рекомендуется принимать мультивитаминные комплексы, содержащие железо. Не стоит злоупотреблять аскорбиновой кислотой, поскольку она усиливает всасывание железа в кишечнике.

Нужно полностью отказаться от алкоголя. Ввиду частого развития сахарного диабета следует ограничивать потребление легкоусвояемых углеводов – шоколада, пирожных, тортов. Помимо диетотерапии лечение СПЖ включает следующие методы:

Прогноз и профилактика

Эффективных методов предотвращения первичного СПЖ не существует. Рекомендуется проведение генетического скрининга людям, чьи родственники страдают НГ. При обнаружении мутации необходим регулярный мониторинг сывороточных показателей метаболизма железа. Профилактика вторичного СПЖ сводится к лечению заболеваний печени, соблюдению дозировок препаратов железа, превентивному назначению хелаторов при длительных гемотрансфузиях.

Источник

Синдром перегрузки железом при хронических заболеваниях печени: фокус на неалкогольную жировую болезнь печени

Статья посвящена вопросам терапии синдрома перегрузки железом (СПЖ) при хронических заболеваниях печени (ХЗП). Рассмотрены роль железа и его метаболизм в организме человека, механизмы и диагностика СПЖ у пациента с ХЗП, особенности клинических проявлений

The article is dedicated to the issues of therapy of iron overload syndrome (IOS) in chronic hepatic diseases (CHD). Role of iron and its metabolism in human organism were considered, as well as the mechanisms and diagnostics of IOS in a patient with CHD, features of clinical manifestations of iron metabolism disorders and methods of IOS treatment.

На сегодняшний день синдром перегрузки железом (СПЖ) при хронических заболеваниях печени (ХЗП) недостаточно полно освещен в литературе и малоизвестен практикующему врачу. При этом СПЖ у данной категории больных часто является более тяжелым нарушением, нежели дефицит железа, и может приводить к необратимым последствиям [2, 5, 16].

В последние годы регистрируется высокая распространенность первичного СПЖ — наследственного гемохроматоза (НГ) в популяции (до 1:250 среди жителей Северной Европы, манифестные формы — 2:1000), а также обнаружены новые мутации в генах, регулирующих обмен железа [8, 18, 23]. Тогда как далеко не все клиницисты осведомлены, что вторичный СПЖ, возникающий при развитии ХЗП, в том числе при такой частой на сегодняшний день патологии, как неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП), наблюдается почти у каждого третьего пациента (в 20–30% случаев). Нередко при этом, по данным некоторых авторов, у 36,7% больных ХЗП обнаруживаются мутантные гены в гетерозиготном состоянии (C282/N, H63D/N), которые сами по себе не приводят к развитию НГ, однако при возникновении патологии печени способствуют манифестации СПЖ [18, 28].

Результаты исследований свидетельствуют, что раннее обнаружение и лечение СПЖ у пациентов с ХЗП позволяет предотвратить прогрессирование заболевания печени до цирротической стадии и значительно уменьшает риск гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [2, 4, 26, 31].

В этой связи необходимы новые подходы к диагностике, оценке клинической картины, лечению данного состояния и практическому специалисту актуально получение ответов на следующие вопросы:

Роль железа и его метаболизм в организме человека

В литературе последних лет появились новые данные о метаболизме железа (Fe) в организме человека, в связи с открытием белков-регуляторов, участвующих в обмене этого микроэлемента [1, 17, 20].

Известно, что железо является важнейшим элементом, участвующим в метаболизме организмов, живущих в среде, богатой кислородом. Обладая выраженными окислительно-восстановительными свойствами, оно необходимо для транспорта кислорода гемоглобином, синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), работы митохондриальных ферментов. Как металл с переменной валентностью, железо в составе негемовых энзимов (каталазы, пероксидазы, цитохрома) нейтрализует активные формы кислорода. Однако увеличение пула Fe III может являться катализатором образования свободных радикалов и инициатором оксидативного стресса. С целью компенсации, в организме предусмотрены естественные антиоксиданты — хелаторы Fe III, к которым относятся мочевая кислота (МК), церулоплазмин, супероксиддисмутаза, ферритин, трансферрин.

У человека в норме содержится около 3–4 г железа (40–50 мг Fe/кг). Суточная потребность в этом элементе в пище составляет около 10 мг для мужчин и 20 мг для женщин детородного возраста. При этом всасывается лишь 1–2 мг и почти столько же теряется со слущиваемым эпителием желудочно-кишечного тракта, эпидермисом, потом и мочой. Основная масса необходимого железа ежедневно поступает в циркуляцию из клеток ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) (селезенка, печень, костный мозг).

Всасывание железа осуществляется эпителиальными клетками двенадцатиперстной кишки и начальных отделов тощей кишки и находится под строгим контролем белков-регуляторов обмена железа.

Известно, что гемовое железо (Fe II), находящееся в составе гемоглобина и миоглобина (в мясных продуктах), усваивается человеком на 20–30% независимо от желудочной секреции и состава пищи. Гемовое железо легко эндоцитируется энтероцитом после сливания с транспортером гемового железа (НСР1). Негемовое железо (Fe III), содержащееся в растительной пище, усваивается человеком на 1–7% и во многом зависит от сопутствующих пищевых факторов (табл. 1).

Всасывание негемового железа — сложный энергозависимый транспортный процесс. Оно происходит после восстановления Fe III до Fe II при помощи соляной кислоты желудочного сока и дуоденального цитохрома — ферроредуктазы (Dcyt b). Затем Fe II переносится в энтероцит специальным транспортером двухвалентных ионов (ДMT1).

Часть железа, которая не используется клеткой, депонируется в виде ферритина и гемосидерина в печени, селезенке, костном мозге, мышечной ткани. Ферритин — внутриклеточный комплекс, содержащий белок-апоферритин, связывающий до 4 тысяч атомов железа. Существует 5 изоформ ферритина: щелочные изоформы печени и селезенки отвечают за депонирование железа, а кислые изоформы миокарда, плаценты, опухолевых клеток являются посредниками в процессах синтеза и участвуют в регуляции Т-клеточного иммунного ответа. Поэтому ферритин является еще и белком острого воспаления и опухолевого роста. Гемосидерин — нерастворимая часть ферритина, форма депонирования избыточного железа.

Поступление железа (Fe II) в кровь из энтероцита, а также из клеток печени, макрофагов селезенки, костного мозга осуществляется единственным белком-переносчиком — ферропортином. В 2001 г. был открыт важнейший регулятор обмена железа и функции ферропортина — гепсидин. Этот белок, состоящий из 25 аминокислот, синтезируется печенью, а также, по некоторым данным, клетками жировой ткани при ожирении [24].

Ранее он был известен как белок острой фазы, обладающий антибактериальными свойствами, благодаря способности уменьшать поступление железа к микроорганизмам, блокировать их размножение, разрушать бактериальные мембраны. Основными стимуляторами синтеза гепсидина при воспалении являются провоспалительные цитокины — ИЛ-6 и ФНО-а. На сегодняшний день известно, что именно гепсидин, уровень которого повышается при воспалении, а также опухолевом процессе, играет основную роль в развитии анемии хронического воспаления [35]. Гепсидин регулирует сывороточную концентрацию железа, путем «выключения» работы ферропортина (в этом случае железо накапливается в энтероцитах, макрофагах, гепатоцитах). При повышении железа в крови — увеличивается синтез гепсидина. В результате блокируются процессы всасывания (угнетается работа ДMT1), рециркуляции и высвобождения железа из депо.

Транспорт железа от энтероцитов и органов-депо к костному мозгу и другим тканям осуществляет трансферрин, синтезируемый печенью. Этот белок способен переносить только Fe III. Поэтому на поверхности мембран клеток происходит окисление Fe II в Fe III при помощи ферментов-ферроксидаз — гефестина и церулоплазмина. Трансферрин является отрицательным белком острой фазы.

Железо (Fе III), связанное с трансферрином, поступает внутрь клетки посредством специальных трансферриновых рецепторов 1-го и 2-го типа (TfR). Под действием внутриклеточных ферроредуктаз Fe III вновь восстанавливается в Fe II. Синтез трансферриновых рецепторов в клетке зависит от ее потребностей в железе и строго регулируется системой внутриклеточных белков (IRP1, IRP2, IRE). Образование комплекса трансферрина с TfR и их эндоцитоз внутрь клетки контролируется белком HFE, при мутации гена которого развивается НГ.

Механизмы развития СПЖ

По имеющимся на сегодняшний день данным, организм человека не имеет средств контроля за экскрецией железа. Интестинальная абсорбция — основной этап, который тщательно регулируется. Поэтому любые ситуации, связанные с избыточным поступлением железа в кровь (при парентеральном введении препаратов железа, переливании крови, гемолизе) или всасыванием (наследственные и приобретенные механизмы), могут приводить к СПЖ.

Таким образом, развитие СПЖ обуславливается как наследственными причинами, так и приобретенными факторами (табл. 2).

Среди основных этиологических факторов можно выделить «триаду»:

1) гемолиз эритроцитов (сидероахрестические анемии, талассемия, недостаточность глюкозо-6-фосфат­дегидро­геназы, микросфероцитоз, дефицит витамина В₁₂);
2) избыточное экзогенное поступление железа (диета, многократные гемотрансфузии, длительное бесконтрольное применение парентеральных препаратов железа, хронический гемодиализ);
3) заболевания печени (хронический вирусный гепатит С, реже В, алкогольная болезнь печени, НЖБП, кожная порфирия).

При СПЖ железо оказывает негативное влияние на организм. Перенасыщение трансферрина железом сопровождается включением дополнительного транcпорта железа, связанного с альбумином. Данный комплекс легко проникает в клетки, не предназначенные для депонирования железа (миокард, гонады, поджелудочная железа и др.), и вызывает токсические эффекты. При избыточном накоплении железа в органах-депо, а также тканях, не являющихся таковыми, происходит усиление образования коллагена и прямое повреждение ДНК. При переходе Fe III в Fe II образуются токсичные свободные радикалы, активирующие процессы перекисного окисления. При выраженном СПЖ в организме работа собственных антиоксидантных систем защиты становится неэффективной.

Тем не менее патогенез СПЖ у больных с ХЗП остается не до конца ясным. Возможными механизмами могут являться:

Признаки СПЖ

СПЖ выявляется при оценке совокупности признаков:

1. Клинические признаки

В зависимости от причины СПЖ весьма вариабельны. Могут наблюдаться проявления стеатоза или цирроза печени, меланодермия, гипогонадизм, дисфункция надпочечников, гипотиреоз, артропатия, сахарный диабет 2-го типа, гиперурикемия [5, 13, 18, 29].

2. Лабораторные маркеры СПЖ

Показатели клинического анализа крови при СПЖ не являются специфичными, гемоглобин, эритроциты, цветовой показатель могут быть даже снижены (например, при гемолитической анемии, талассемии). При НГ, а также СПЖ, связанном с ХЗП, нередко обнаруживается повышение уровня гемоглобина.

Согласно мнению специалистов, лабораторными маркерами СПЖ являются [26]:

Рекомендации Европейского общества по изучению заболеваний печени (European association for the study of the liver, EASL) по лабораторной диагностике СПЖ, 2010 [26]:

Как правило, при воспалении повышение ферритина сочетается с нормальными показателями НТЖ. В ряде случаев требуется учитывать, что повышение НТЖ может быть «ложным» при печеночно-клеточной недостаточности и снижении синтеза трансферрина, а также при синдроме мальабсорбции белков. Однако, по мнению специалистов, НТЖ — самый информативный показатель статуса железа и может использоваться для скрининга патогенетически значимых нарушений обмена железом у больных с ХЗП [18].

3. Генетическое тестирование

Применяется для исключения первичного СПЖ. На сегодняшний день доступными методами диагностики НГ являются:

Рекомендации EASL по генетическому тестированию, 2010 [26]:

4. Морфологическое исследование

Для подтверждения СПЖ в случаях, когда его маркеры сомнительны, а также в целях дифференциальной диагностики заболеваний печени показано проведение биопсии печени с окраской берлинской лазурью на железо (гемосидерин) по Перлсу и определением количественного содержания железа в препарате (печеночный индекс железа (ПИЖ) — Fе в печени/возраст). При НГ данный показатель более 1,9.

Рекомендации EASL по проведению гепатобиопсии при СПЖ, 2010 [26]:

5. МРТ печени и сердца в режиме Т2

Может использоваться как метод дополнительного измерения содержания железа в печени, а также миокарде, как альтернатива биопсии [11].

6. Десфераловая проба

Проводится в сомнительных случаях СПЖ и при необходимости проведения дифференциального диагноза между первичным и вторичным СПЖ. После внутримышечго введения 0,5 г Десферала производится последующий анализ суточной экскреции железа. В норме этот показатель составляет менее 1 мг/сут (менее 18 мкмоль/л), при СПЖ — 18–27 мкмоль/л, при НГ — более 27 мкмоль/л [4, 11].

Механизмы развития и клинические проявления СПЖ при НЖБП

На сегодняшний день установлено, что СПЖ обнаруживается примерно у 1/3 больных НЖБП: у 30% пациентов с жировым гепатозом (ЖГ), у 34% больных с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) [4, 6, 15].

Впервые СПЖ у пациентов с НЖБП был описан в 1997 г. R. Moirand и Y. Deugnier, которые предложили термин «дисметаболический синдром перегрузки железом» (ДСПЖ, Dysmetabolic iron overload syndrome (DIOS)) [25]. В 1999 г. M. Mendler и соавт. доказали наличие СПЖ у пациентов с ИР и метаболическим синдромом (Insulin resistance hepatic iron overload syndrom (IR-HIO)) [32]. Был описан «железный фенотип» синдрома ИР. В 2008 г. A. Riva и соавт. предложили критерии синдрома DIOS/IR-HIO [34].

Важно знать, что СПЖ у данной категории пациентов является фактором риска, предрасполагающим к развитию и прогрессированию ИР, СД и сердечно-сосудистых заболеваний. Так, установлено, что высокий ферритин более 400 мкг/л у мужчин и более 300 мкг/л у женщин с ожирением является маркером ИР [34]. Гиперферритинемия, при исключении воспалительного процесса, требует тщательного контроля за уровнем гликемии у больных НЖБП, так как увеличивает риск СД в 4,6 раза [16]. Повышенный уровень ферритина может быть также предиктором стеатоза печени и предшествовать его развитию, что свидетельствует о том, что причиной гиперферритинемии является не НЖБП, а гиперферритинемия, связанная с ожирением и ИР, что приводит к НЖБП [14, 15].

В основе развития СПЖ при НЖБП лежит ИР, гипергликемия и висцеральное ожирение.

При ИР и гиперинсулинемии происходит повышенная транслокация трансферриновых рецепторов на мембранах гепатоцитов, энтероцитов, приводящая к увеличению поступления железа в клетку и стимулированию синтеза ферритина [27]. В свою очередь, при перегрузке железом гепатоцитов нарушается поглощение и деградация инсулина печенью, что усугубляет гиперинсулинемию. Избыток железа (Fe III), катализируя образование свободных радикалов, нарушает процесс проведения инсулинового сигнала и соединение инсулина с инсулиновым рецептором. Стимулируется синтез глюкозы в печени. При стойкой гипергликемии возникает гликирование трансферрина, приводящее к нарушению связывания Fe III и его транспорта к органам-потребителям.

Абдоминальная жировая ткань, обладающая собственной гормональной активностью, при липолизе выделяет провоспалительные цитокины (ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10), что приводит к инфильтрации жировой ткани макрофагами, которые активно накапливают железо. Это индуцирует окислительный стресс и воспалительную реакцию. Таким образом, формируется порочный круг. Повышенная продукция вышеперечисленных цитокинов стимулирует синтез гепсидина, причем не только в гепатоцитах, но и в клетках жировой ткани [24]. Гепсидин блокирует работу ферропортина, в результате чего тормозятся процессы абсорбции пищевого железа, высвобождения железа из клеток, соответственно, стимулируется синтез ферритина. При этом, в результате повышенного синтеза гепсидина, у некоторых пациентов, чаще подростков и фертильных женщин, а также лиц с морбидным ожирением (индекс массы тела более 40), может даже развиваться анемия хронического воспаления, с недостаточностью железа, вследствие уменьшения его всасывания в тонкой кишке и перераспределения в клетки РЭС, а не на нужды синтеза гемоглобина [6, 7, 14].

Этот «железодефицитный» фенотип ожирения характеризуется как признаками относительного железодефицита, так и ДСПЖ. В данном случае оценка такого параметра крови, как количество растворимых трансферриновых рецепторов, может помочь в диагностике истинного дефицита железа, так как не зависит от активности воспалительного процесса, влияющего на содержание ферритина. Дополнительным предиктором наличия «функционального» дефицита железа служит также уровень С-реактивного белка.

Преимущественное накопление железа в гепатоцитах и клетках Купфера в перисинусоидальном пространстве запускает процессы проапоптоза, некроза, коллагенообразования и является триггерным механизмом прогрессирования ЖГ в НАСГ, с последующим развитием ФП, ЦП и ГЦК.

Дополнительным фактором, усугубляющим СПЖ у пациентов с НЖБП, по мнению некоторых авторов, может быть нарушение экскреции МК почками (например, при диабетической нефропатии) [5]. МК, являясь естественным хелатором негемового железа (Fe III), в условиях гиперферремии усиленно продуцируется в ксантинооксидазной реакции. Первоначально повышение уровня МК в крови и/или ее экскреции с мочой свидетельствует о включении компенсаторной реакции организма, Так, при НТЖ ниже 30%, повышение МК и ее экскреции способствует адекватному выведению с мочой избытка железа и поддержанию его физиологического уровня. При НТЖ 30–45% наблюдается более выраженное повышение МК, при недостаточно эффективной экскреции. При НТЖ более 45% уровень урикемии не соответствует механизму антиоксидантной защиты [5].

Критерии постановки диагноза ДСПЖ:

1) наличие двух и более компонентов метаболического синдрома (ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, гипергликемия или нарушение толерантности к глюкозе);
2) гиперферритинемия при нормальном или незначительно повышенном НТЖ;
3) наличие стеатоза печени;
4) легкое или умеренное повышение содержания железа в печени (по данным МРТ или гепатобиопсии, ПИЖ менее 1,9 (рис. 1)).

Дополнительными маркерами СПЖ при НЖБП могут служить также повышение уровня гепсидина (определение данного показателя в настоящее время малодоступно), МК в крови и/или ее суточной экскреции с мочой.

Лечение СПЖ при ХЗП

Согласно мнению большинства специалистов, показаниями для лечения СПЖ у больных ХЗП являются:

1) клинически манифестный НГ;
2) повышение ферритина более 200 мкг/л у женщин и более 300 мкг/л у мужчин и женщин в постменопаузе или более 500 мкг/л у мужчин моложе 40 лет и у женщин до наступления менопаузы (при исключении острого воспаления, опухолевого процесса, алкогольного эксцесса);
3) НТЖ более 45%;
4) при НЖБП целесообразно рассматривать дополнительное показание: НТЖ 30–45% в сочетании с гипер­урикемией и/или повышенной суточной экскрецией мочевой кислоты и гипергликемией [5].

Способы лечения СПЖ при ХЗП включают: этиотропную терапию, строгий отказ от алкоголя, соблюдение диеты с ограничением содержания железа до 8–10 мг/сут, лечебные кровопускания (флеботомии), с эксфузией до 300–400 мл крови 1 раз в неделю, до достижения целевого уровня ферритина ≤ 50 мкг/л и НТЖ ≤ 30%, использование антиоксидантов.

Согласно клиническим рекомендациям Европейских обществ по изучению заболеваний печени, ожирения и диабета (EASL, Европейского общества изучения диабета (European association for the study of diabetes, EASD), Европейского общества изучения ожирения (European Association for the Study of Obesity, EASO)), проведение флеботомии с целью уменьшения запасов железа почти до уровня железодефицита улучшает статус больных НЖБП по шкале NAS без прогрессирования фиброза, однако необходимы дополнительные данные. Как свидетельствуют специалисты, флеботомии при НЖБП уменьшают ИР, выраженность воспалительных изменений в печени, замедляют темпы прогрессирования фиброза печени и риски развития ГЦК [12].

При противопоказаниях к флеботомии (прежде всего, в случае НГ с повышением уровня ферритина более 1000 мкг/л, сочетающимся с анемией средней и тяжелой степени, выраженной гипотонией, гипоальбуминемией, СН) используются хелаторы железа (деферазирокс (Эксиджад), менее предпочтителен дефероксамин (Десферал)). Однако высокая стоимость препаратов и возможные побочные эффекты (диспептические расстройства, нарушение функции почек, печени, зрения, слуха и др.) ограничивают их применение.

В терапию СПЖ всем больным целесообразно включать антиоксиданты. Для этого могут применяться препараты янтарной кислоты, урсодезоксихолевая кислота (Урдокса), глицирризиновая кислота, липоевая кислота, адеметионин [5, 9].

Так, например, установлено, что антиоксидантный эффект янтарной кислоты связан с повышением активности глутатионпероксидазы и каталазы, важнейших ферментов, участвующих в разрушении активных форм кислорода, перекисей. Препарат также способствует увеличению уровня восстановленного глутатиона и подавлению активности ксантиноксидазы, что приводит к снижению продукции высокоактивных форм кислорода [9].

Глицирризиновая кислота как антиоксидант способна ингибировать образование супероксидного радикала и перекиси водорода [10].

Антиоксидантное действие урсодезоксихолевой кислоты связано с изменением метаболизма простагландинов и жирных кислот, а также снижением оксидативной активации клеток Купфера гидрофобными желчными кислотами. Несомненным достоинством данного препарата у пациентов с ХЗП и СПЖ является опосредованное антифибротическое действие, обусловленное снижением содержания активаторов фиброгенеза и угнетением активности звездчатых клеток [22, 30]. В исследовании J. Holoman и соавт. [38] продемонстрировано, что на фоне применения УДХК снижалась сывороточная концентрация N-терминального пептида коллагена III типа и матриксных металлопротеиназ и одновременно повышался уровень их тканевых ингибиторов, что клинически выражается в замедлении развития фиброза.

ФГБОУ ВО СПбГМУ им. И. П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург

Синдром перегрузки железом при хронических заболеваниях печени: фокус на неалкогольную жировую болезнь печени/ С. Н. Мехтиев, О. А. Мехтиева

Для цитирования: Лечащий врач №12/2017; Номера страниц в выпуске: 60-67

Теги: гемохроматоз, метаболизм, наследственность, метаболизм железа

Источник