Чем отличаются понятия фармакокинетика и фармакодинамика

Фармакология. Конспект лекций для вузов

Представляем вашему вниманию книгу содержащую более 80-и конспект лекций по «Фармакологии» В их числе: Фармакокинетика и фармакодинамика. Основные понятия Основные вопросы фармакокинетики Взаимодействие лекарственных средств Средства для наркоза Спирт этиловый Снотворные средства Противопаркинсонические средства Противосудорожные средства Средства, влияющие на функции органов дыхания Кардиотонические средства Рвотные и противорвотные средства и многие другие.

Оглавление

Приведённый ознакомительный фрагмент книги Фармакология. Конспект лекций для вузов предоставлен нашим книжным партнёром — компанией ЛитРес.

Лекция 2. Фармакокинетика и фармакодинамика. Основные понятия (часть 2)

1. Факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных веществ

I. Химическое строение, физико-химические, физические свойства. Свойства лекарственных веществ зависят от их химического строения, наличия активных группировок, формы и размера молекулы. Для взаимодействия вещества с рецептором важно их пространственное соответствие, т. е. комплементарность (что подтверждается различиями в активности стереоизомеров, например, 1 — и d-адреналина). Многие количественные и качественные характеристики вещества зависят от их липофильности или гидрофильности, а также степени диссоциации.

II. Действие лекарственного вещества в зависимости от дозы (количество вещества на один прием) или концентрации влияет на скорость развития эффекта, его выраженность и длительность, а иногда и характер; кроме разовой, используют среднюю, высшую, терапевтическую, суточную и курсовую дозы. Доза может оказаться токсической и летальной; широта терапевтического действия определяется разницей между минимально активной (пороговой) и минимально токсической дозой.

III. Повторное введение лекарственных веществ может сопровождаться привыканием, материальной и функциональной кумуляцией, лекарственной зависимостью (психической и физической), абстиненцией (синдром лишения) и сенсибилизацией.

IV. Для развития фармакологического действия имеют значение пол и возраст, а также генетические факторы.

V. Понятие о хронофармакологии: степень активности лекарственных веществ нередко зависит от времени их применения в течение суток (хронофармакология лекарств).

VI. Виды взаимодействия лекарственных веществ при их комбинированном применении: фармацевтическое (в составе лекарственной формы), фармакокинетическое (изменение всасывания, транспорта, депонирования, биотрансформации и введение лекарственных веществ при сочетанном применении) и фармакодинамическое (синергизм и антагонизм; их разновидности и значение).

2. Побочное и токсическое действие лекарственных веществ

I. Побочные эффекты аллергической и неаллергической природы.

II. Органотоксичность лекарственных веществ.

III. Понятие о тератогенности лекарственных воздействий и эмбриотоксичности.

IV. Значение генетических факторов в развитии нежелательных эффектов лекарственной терапии, понятие об идиосинкразии.

Источник

Фармакология. Конспект лекций для вузов

Представляем вашему вниманию книгу содержащую более 80-и конспект лекций по «Фармакологии» В их числе: Фармакокинетика и фармакодинамика. Основные понятия Основные вопросы фармакокинетики Взаимодействие лекарственных средств Средства для наркоза Спирт этиловый Снотворные средства Противопаркинсонические средства Противосудорожные средства Средства, влияющие на функции органов дыхания Кардиотонические средства Рвотные и противорвотные средства и многие другие.

Оглавление

Приведённый ознакомительный фрагмент книги Фармакология. Конспект лекций для вузов предоставлен нашим книжным партнёром — компанией ЛитРес.

Лекция 1. Фармакокинетика и фармакодинамика. Основные понятия (часть 1)

Общая фармакология изучает закономерности взаимодействия лекарственного вещества и живого организма. Основными разделами ее является фармакокинетика и фармакодинамика.

1. Основные положения фармакокинетики

I. Пути введения лекарственных веществ — энтеральные (пероральный, сублингвальный, ректальный), парентеральные без нарушения целостности кожных покровов (ингаляционный, вагинальный) и все виды инъекций (подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, внутриполостные, с введением в спинно-мозговой канал и др.).

II. Всасывание лекарственных средств при разных путях введения в основном происходит за счет пассивной диффузии через мембраны клеток, путем фильтрации через поры мембран и пиноцитоза). Факторы, влияющие на всасывание: растворимость вещества в воде и липидах, полярность молекулы, величина молекулы, рН среды, лекарственная форма; биодоступность (количество неизмененного вещества в плазме крови относительно исходной дозы препарата), учитывающая потери вещества при всасывании из желудочно-кишечного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер (биодоступность при внутривенном введении принимают за 100 %).

Распределение лекарственных веществ в организме в большинстве случаев оказывается неравномерным и зависит от состояния биологических барьеров — стенки капилляров, клеточных мембран, плацентарного и гематоэнцефалического барьеров. Трудности преодоления последнего обусловлены его структурными особенностями: эндотелий капилляров мозга не имеет пор, в них отсутствует пиноцитоз, они покрыты глиальными элементами, выполняющими функцию дополнительной липидной мембраны (в ткань мозга легко проникают липофильные молекулы).

Распределение лекарственных веществ зависит также от сродства последних к разным тканям и от интенсивности тканевого кровоснабжения; обратимое связывание лекарственных веществ с плазменными (преимущественно альбумином) и тканевыми белками, нуклеопротеидами и фосфолипидами способствует их депонированию.

III. Биотрансформация (превращение) лекарственных веществ в организме (метаболическая трансформация, конъюгация или метаболическая трансформация) — превращение лекарственных веществ путем окисления (с помощью микросомальных ферментов печени при участии НАДФ, О₂ и цитохрома Р-450), конъюгация — присоединение к лекарственному веществу или его метаболиту химических группировок и молекул эндогенных соединений (глюкуроновой и серной кислот, аминокислот, глютатиона, ацетильных и метильных групп); результат биотрансформации — образование более полярных и водорастворимых соединений, легко удаляющихся из организма. В процессе биотрансформации активность вещества обычно утрачивается, что лимитирует время его действия, а при заболеваниях печени или блокаде метаболизирующих ферментов продолжительность действия увеличивается (понятие об индукторах и ингибиторах микросомальных ферментов).

IV. Выведение лекарственных веществ из организма в основном осуществляется с мочой и желчью: с мочой выводятся вещества путем фильтрации и активной кальциевой секреции; скорость их выведения зависит от скорости реабсорбции в канальцах за счет простой диффузии. Для процессов реабсорбции важное значение имеет рН мочи (в щелочной среде быстрее выводятся слабые кислоты, в кислой — слабые основания); скорость выведения почками характеризует почечный клиренс (показатель очищения определенного объема плазмы крови в единицу времени). При выделении с желчью лекарственные вещества покидают организм с экскрементами и могут подвергаться в кишечнике повторному всасыванию (кишечнопеченочная циркуляция). В удалении лекарственных веществ принимают участие и другие железы, включая молочные в период лактации (возможность попадания в организм грудного ребенка лекарств); одним из принятых фармакокинетических параметров является период полувыведения вещества (период полужизни Т1/2), отражающий время, в течение которого содержание вещества в плазме снижается на 50 %.

2. Основные положения фармакодинамики

I. Виды фармакологического действия лекарств (местное, резорбтивное, прямое и косвенное, рефлекторное, обратимое, необратимое, преимущественное, избирательное, специфическое действие). Во всех случаях лекарственное вещество взаимодействует с определенными биохимическими субстратами; активные группировки макромолекулярных субстратов, взаимодействующих с веществами, получили название рецепторов, а рецепторы, взаимодействие с которыми обеспечивает основное действие вещества, называются специфическими. Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса, обозначается термином «аффинитет»; способность вещества при взаимодействии с рецептором вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью; вещество, при взаимодействии с рецептором вызывающее биологический эффект, называется агонистом (они и есть внутренне активные); агонизм может быть полным (вещество вызывает максимальный эффект) и частичным (парциальным). Вещества, при взаимодействии с рецептором не вызывающие эффекта, но устраняющие эффект агониста, называются антагонистами.

II. Типовые механизмы действия лекарственных веществ (миметическое, литическое, аллостерическое, изменение проницаемости мембран, освобождение метаболита от связи с белками и др.).

III. Фармакологические эффекты — прямые и косвенные.

IV. Виды фармакотерапевтического действия (этиотропное, патогенетическое, симптоматическое, главное и побочное).

Источник

Фармакология. Конспект лекций

В данной книге предельно сжато изложен курс по общей фармакологии. Сведения наиболее полно систематизированы и конкретизированы. Благодаря четким определениям основных понятий, их признаков и особенностей студент может сформулировать ответ, за короткий срок усвоить и переработать важную часть информации, успешно сдать экзамен. Куре лекций будет полезен не только студентам, но и преподавателям при подготовке и проведении занятий.

Оглавление

Приведённый ознакомительный фрагмент книги Фармакология. Конспект лекций предоставлен нашим книжным партнёром — компанией ЛитРес.

ЛЕКЦИЯ № 3. Фармакодинамика и фармакокинетика

1. Виды действия лекарственных веществ

Изучением влияния, оказываемого лекарственными веществами на организм, занимается фармакодинамика. Действие вещества на месте его введения до всасывания в общий кровоток носит название местного действия, при этом реакция организма может развиваться как на месте введения, так и вдали от него (например, местноанестезирующее действие, вяжущий эффект). Действие вещества после всасывания и распределения по организму называется резорбтивным, или общим. Примером такого воздействия может служить сон, развивающийся после приема снотворных. Под рефлекторным действием понимают тот эффект, который реализуется в результате рефлекса, возникшего благодаря воздействию лекарственного вещества на нервные рецепторы на месте введения или после всасывания. Например, при вдыхании нашатырного спирта наблюдается возбуждение дыхания. Различают также прямое и косвенное действие, или первичные и вторичные реакции. Под прямым, или первичным, действием понимают результат непосредственного влияния вещества на органы и ткани. Косвенные, или вторичные, реакции — это ответ организма на первичные изменения, вызванные лекарственным веществом, но разграничить первичные и вторичные реакции не всегда возможно. Например, действие наперстянки, средства от сердечного недомогания, является первичным. Она не является мочегонным средством и у здорового человека не вызывает увеличения диуреза, но у больного, страдающего заболеваниями сердца с отеками тканей, улучшение кровообращения приводит к уменьшению отеков и усиленному выделению жидкости почками. Диуретический эффект наперстянки в этом случае будет вторичным. Нежелательные явления в организме, вызываемые лекарственным веществом, называются побочными, имеющие серьезный характер, называют осложнением. Побочные явления и осложнения иногда не выявляются при однократном применении, но могут развиваться при приеме лекарства в течение длительного времени. Если лекарственное вещество действует на большинство клеток и тканей приблизительно одинаково, то говорят об общеклеточном действии вещества (наркотические вещества и др.). При влиянии лекарства на ограниченную группу клеток речь идет об избирательном (селективном) действии (обезболивающее действие морфина). Если действие лекарственного вещества проходит бесследно через определенное время, то такое его действие называется обратимым (например, наркотическое действие), в противном случае действие называют необратимым (например, прижигающее действие).

2. Пути введения лекарственных веществ

Различают энтеральный и парентеральный путь введения лекарственных веществ. Энтеральный путь — введение препарата внутрь через рот (per os), или перорально; под язык (sub lingua), или сублингвально; в прямую кишку (per rectum), или ректально.

Прием препарата через рот. Достоинства: удобство применения; сравнительная безопасность, отсутствие осложнений, присущих парентеральному введению.

Недостатки: медленное развитие терапевтического действия, наличие индивидуальных различий в скорости и полноте всасывания, влияние пищи и других препаратов на всасывание, разрушение в просвете желудка и кишечника (инсулина, окситоцина) или при прохождении через печень.

Принимают лекарственные вещества внутрь в форме растворов, порошков, таблеток, капсул и пилюль.

Применение под язык (сублингвально). Лекарство попадает в большой круг кровообращения, минуя желудочно-кишечный тракт и печень, начиная действовать через короткое время.

Введение в прямую кишку (ректально). Создается более высокая концентрация лекарственных веществ, чем при пероральном введении.

Вводят свечи (суппозитории) и жидкости с помощью клизм. Недостатки этого способа: колебания в скорости и полноте всасывания препаратов, свойственные каждому индивидууму, неудобства применения, психологические затруднения.

Парентеральный путь — это различные виды инъекций; ингаляции; электрофорез; поверхностное нанесение препаратов на кожу и слизистые оболочки.

Внутривенное введение (в/в). Вводят лекарственные средства в форме водных растворов.

Достоинства: быстрое поступление в кровь, при возникновении побочного эффекта есть возможность быстро прекратить действие; возможность применения веществ, разрушающихся, невсасывающихся из ЖКТ. Недостатки: при длительном внутривенном способе введения по ходу вены могут возникнуть боль и сосудистый тромбоз, опасность инфицирования вирусами гепатита В и иммунодефицита человека.

Внутриартериальное введение (в/а). Используется в случаях заболевания некоторых органов (печени, сосудов конечности), создавая высокую концентрацию препарата только в соответствующем органе.

Внутримышечное введение (в/м). Вводят водные, масляные растворы и суспензии лекарственных веществ. Лечебный эффект наступает в течение 10–30 мин. Объем вводимого вещества не должен превышать 10 мл.

Недостатки: возможность формирования местной болезненности и даже абсцессов, опасность случайного попадания иглы в кровеносный сосуд.

Подкожное введение. Вводят водные и масляные растворы. Нельзя вводить подкожно растворы раздражающих веществ, которые могут вызвать некроз ткани.

Ингаляция. Вводят таким путем газы (летучие анестетики), порошки (кромогликат натрия), аэрозоли. Вдыханием аэрозоля достигается высокая концентрация в бронхах лекарственного вещества при минимальном системном эффекте.

Интратекальное введение. Лекарство вводится непосредственно в субарахноидальное пространство. Применение: спинномозговая анестезия или необходимость создать высокую концентрацию вещества непосредственно в ЦНС.

Местное применение. Для получения локального эффекта на поверхность кожи или слизистых оболочек наносятся лекарственные средства.

Электрофорез основан на переносе лекарственных веществ с поверхности кожи в глубоколежащие ткани с помощью гальванического тока.

3. Механизм действия лекарственных средств

В основе действия большинства лекарственных средств лежит процесс воздействия на физиологические системы организма, выражающиеся изменением скорости протекания естественных процессов. Возможны следующие механизмы действия лекарственных веществ.

Физические и физико-химические механизмы. Речь идет об изменении проницаемости и других качеств клеточных оболочек вследствие растворения в них лекарственного вещества или адсорбции его на поверхности клетки; об изменении коллоидного состояния белков и т. п.

Химические механизмы. Лекарственное вещество вступает в химическую реакцию с составными частями тканей или жидкостей организма, при этом они воздействуют на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействуют с веществами клеток.

Действие на специфические рецепторы основано прежде всего на том, что макромолекулярные структуры избирательно чувствительны к определенным химическим соединениям. Лекарственные средства, повышающие функциональную активность рецепторов, называются агонистами, а препараты, препятствующие действию специфических агонистов, — антагонистами. Различают антагонизм конкурентный и неконкурентный. В первом случае лекарственное вещество конкурирует с естественным медиатором за места соединения в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть восстановлена большими дозами агониста или естественного медиатора.

Влияние на активность ферментов связано с тем, что некоторые лекарственные вещества способны повышать и угнетать активность специфических ферментов.

Физико-химическое действие на мембраны клеток (нервной и мышечной) связано с потоком ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные препараты способны изменять транспорт ионов (антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза).

Прямое химическое взаимодействие лекарств возможно с небольшими молекулами или ионами внутри клеток. Принцип прямого химического взаимодействия составляет основу антидотной терапии при отравлении химическими веществами.

4. Дозы лекарственных веществ. Значение состояния организма и внешних условий для действия лекарства

Различают пороговые, терапевтические и токсические дозы. Для каждого вещества имеется минимально действующая, или пороговая, доза, ниже которой действие не проявляется. Дозы выше пороговой могут быть использованы для лечебных целей, если они не вызывают явлений отравления. Такие дозы называются терапевтическими. Дозы, вызывающие отравление, называются токсическими; приводящие к смертельному исходу — летальными (от лат. letum — «смерть»). Широтой терапевтического действия называют диапазон между пороговой и минимальной токсической дозой. Чем больше широта терапевтического действия препарата, тем меньше опасность возникновения токсических явлений в процессе лечения. Средние терапевтические дозы — это дозы, применяемые в медицинской практике и дающие хороший терапевтический эффект. Для ядовитых и сильнодействующих средств устанавливаются специальными постановлениями Государственного фармакопейного комитета так называемые высшие терапевтические дозы (разовая и суточная), сокращенно — В. Р. Д. и В. С. Д. Фармацевт не имеет права отпустить лекарство с превышением этих доз без специального указания врача. При дозировании лекарства необходимо учитывать возраст и вес больного, более точную дозу рассчитывают на 1 кг веса тела. Известно, что чувствительность людей к лекарственным веществам весьма различна. Идиосинкразия — чрезвычайно высокая чувствительность к лекарственным препаратам. Она может быть врожденной или результатом сенсибилизации, т. е. развития резкого повышения чувствительности к препарату в результате его применения. Имеются большие различия в действии лекарственных препаратов в зависимости от возраста (взрослых и детей), пола (так, женщины более чувствительны к лекарствам, нежели мужчины, особенно во время менструального периода и беременности). Большое значение имеет конституция человека. Упитанные и спокойные люди переносят большие дозы препарата лучше, чем худощавые и возбудимые. Существенное значение имеет диета. Натощак инсулин действует сильнее, чем после еды. При недостатке в пище витамина С сердечные гликозиды действуют значительно сильнее; белковое голодание резко изменяет реактивность организма на лекарственные вещества. Внешние условия также оказывают существенное влияние на действие лекарственных веществ. Так, дезинфицирующие вещества действуют на микробы значительно сильнее при температуре тела человека, чем при комнатной. Облучение организма изменяет его чувствительность к лекарственным препаратам. Значительные изменения барометрического давления тоже влияют, поэтому наблюдаются сезонные колебания в действии лекарственных веществ.

Источник

Введение в фармакокинетику

Полный текст:

Аннотация

Ключевые слова

##article.ConflictsofInterestDisclosure##:

##article.articleInfo##:

Депонировано (дата): 11.04.2020

##article.reviewInfo##:

##article.editorialComment##:

Для цитирования:

Лекарственные средства (ЛС) – синтетические, растительные и др. являются, качественно и количественно измеримыми и определяемыми модификаторами жизненных процессов. Фармакология способна обнаружить и объяснить биологические факторы и процессы, которые иным способом трудно заметить или различить. Среди влияющих на жизненные процессы химических и биохимических соединений в окружающей среде, ЛС обычно индуцируют измеримые события, экспозиция к которым характеризуется ограниченным существованием, в отличие от времени суток или года, температуры, влажности воздуха, шумов и др., действующих на нас непрерывно.

Предмет исследования ФК. Процессы, происходящие с ЛС в организме, делят на категории по степени сложности. Скорость и обратимость взаимодействий молекул ЛС и организма определяются химическими связями, прочность которых убывает в ряду: ковалентные, ионные, ион-дипольные, диполь-дипольные, водородные, гидрофобные, вандер-ваальсовы. Необратимость взаимодействий и цитотоксичность характерны в основном для ковалентных связей.

Для обработки и интерпретации данных ФК применяют методы математического моделирования, начиная с выбора структурной схемы моделируемого явления на уровне упрощения реальной системы. В частевых моделях схему «организм/лекарство» рассматривают как совокупность абстрактных частей или камер, между которыми и внутри которых происходят процессы распределения, превращения (метаболизма) и выведения ЛС.

При пропорциональности скоростей этих процессов концентрациям или количествам изучаемого вещества в части, где процесс происходит, кинетика изменения концентраций равна сумме экспонент по числу частей модели, параметры равны предэкспоненциальным множителям, показатели экспонент – количественным характеристикам процессов. Судить о количестве частей или их соответствии реальным системам организма и оценивать параметры отдельных процессов в каждой части по единственной кривой ФК ЛС в образцах крови и выделений сложно и ненадежно, и на смену частевым моделям пришли аналоги, более адекватные целям и задачам исследований ФК.

Для фундаментального направления созданы модели физиологического перфузионного типа, где рассматриваются реальные органы и ткани в их взаимосвязи через артериальное и венозное кровоснабжение.

Параметры модели соответствуют объему органов, скоростям кровотока через них, коэффициентам распределения ЛС между кровью и тканями, а метаболическая и экскреторная активность органов оценивается экспериментально или берется из таблиц. Реализация моделей происходит при компьютерном решении системы множества описывающих ее уравнений материального баланса.

Для оценочных, сравнительных и прогностических задач прикладного направления используются методы теории систем, рассматривающих систему организм-ЛС как целое («черный ящик») и применяющих в интерпретации кинетических данных уравнения материального баланса или теории вероятностей. В начальном варианте предполагается равенство потоков или скоростей поступления и выведения ЛС после однократного приема или инъекции ЛС, а также на фоне длительного введения с постоянной скоростью:

Физиологический клиренс (CL — поток, очищение) — количественная характеристика способности организма к выведению ЛС путем метаболизма и/или экскреции с выделениями. Его величина не может быть выше потока крови через выводящие органы, а знание этой величины позволяет прогнозировать индивидуальные дозы и интервалы, обеспечивающие известное терапевтическое значение равновесной концентрации. От соотношения клиренса и объема распределения (Vd) ЛС между кровью и тканями зависит скорость выведения ЛС после однократной дозы или отмены приема ЛС, а также скорость достижения равновесного терапевтического уровня ЛС в крови:

где k – константа скорости этих процессов, связанная с периодом их полувыведения (Т1/2) соотношением обратной пропорции.

Две эти формулы позволяют оценить объем распределения ЛС между кровью и тканями, а по значению Т1/2 можно вычислить, что за 6*Т1/2 эти процессы пройдут на 99%, то есть практически закончатся.

Вероятностный подход рассматривает ФК-графики как кривые плотности распределения молекул ЛС по времени их пребывания в анализируемой среде и применяет для их анализа метод расчета статистических моментов нулевого (AUC), первого и второго порядков (среднее и дисперсия), на основании которых оценивается среднее время удержания (МRТ — Median Research Time), клиренс (CL — clearance) и объем распределения (Volume of Distribution).

Основные процессы фармакокинетики. Для решения прикладных задач клинической ФК, таких как общая ФК-характеристика новых ЛС и поиск зависимости эффектов от концентрации их активных форм в месте действия, достаточно ограничиться тетрадой процессов: поступления, распределения, биотрансформации (метаболизма) и выведения.

От их эффективности зависит действующая концентрация, определяющая величину эффектов, и эти процессы направленно регулируются выбором путей и режимов введения ЛС. Существуют методические ограничения прижизненной доступности для анализа крови и выделений, что дает возможность оценить только эти процессы. Выделение сложных процессов в качестве «основных» справедливо для прикладных исследований и носит скорее вынужденный, нежели принципиальный характер, поскольку основными являются и межмолекулярные или простые процессы, из которых они состоят.

Фармакокинетические детерминанты эффектов. Известны пять фармакокинетических детерминантов эффекта, значимо определяющих его величину:

1. Концентрации ЛС, влияющих на функции центральной и периферической нервной системы в каждый момент времени после однократного введения однозначно связаны с нейромышечными эффектами. К их числу относятся мышечные релаксанты, аминогликозиды, галлюциногены, психостимуляторы, алкоголь и др. Существование взаимосвязи обусловлено высокой скоростью проявления эффекта путем обратимого взаимодействия с рецепторами и быстрым обменом ЛС между кровью и местом действия, в результате чего лимитирующей стадией биологического действия ЛС становится изменение его концентрации в крови.

2. Максимальное значение действующей концентрации может детерминировать (определять) величину эффекта из-за медленной диссоциации комплекса «ЛС-рецептор» или более медленного выведения из места действия по сравнению с выведением из крови. Первое справедливо для противоопухолевых веществ интеркалирующего типа, второе – для некоторых бензодиазепинов, снотворных и релаксантов. Во всех случаях длительность действия определяется максимумом содержания ЛС в месте действия, пропорциональным максимуму содержания ЛС в крови.

3. Площадь под кинетической кривой концентрации ЛС является удобной мерой экспозиции всего организма или его отдельных систем к активному ЛС, поскольку пропорциональна как величине концентрации ЛС в крови, так и времени удерживания ЛС, чем определяется конечный эффект ЛС, его терапевтическое или токсическое действие.

4. Скорость достижения эффективной концентрации определяет величину эффекта ряда рецепторно действующих психотропных ЛС – амфетаминов, бензодиазепинов и др. Эту зависимость можно объяснить отрицательным кооперативным эффектом взаимодействия ЛС с рецепторами, т.е. так называемой «острой адаптацией». Эффектам такого типа свойственна более высокая активность при внутрисосудистых введениях по сравнению с внесосудистыми введениями существенно больших доз.

Таким образом, в проблеме фармакокинетической обусловленности эффекта ЛС вместо абстрактного понятия «концентрация» появляется конкретное – «фармакокинетический детерминант эффекта», тип которого зависит в большей степени от механизма действия ЛС, соответствующего данному эффекту, в связи с чем необходимо отметить несколько очевидных аспектов этой новой концепции.

Отметим, что понятия фармакокинетических компонентов и детерминантов не эквивалентны: фармакокинетический компонент может включать более одного детерминанта в определенной функциональной взаимосвязи. Идентифицировать тип детерминанта теоретически возможно методом фракционирования дозы, поскольку при введении фиксированной дозы в один или два приема площадь под кинетической кривой не меняется, максимальное значение концентрации ЛС снижается, а время удерживания выше эффективного значения возрастает.

Выбор лекарственной формы, пути и скорости введения ЛС – реальный и доступный путь создания оптимального профиля изменения концентрации активных форм ЛС в крови и месте действия. При внутрисосудистом введении ЛС поступает в системное кровообращение, а скорость введения и, следовательно, эффективность нетрудно регулировать, применяя болюсную инъекцию, инфузию с постоянной или переменной скоростью и др. Перечень лекарственных форм, путей и способов введения ЛС достаточно велик, а их специфические особенности изучаются в рамках фармации.

Наиболее распространен (но и сложен!) пероральный путь введения в растворах, таблетках, капсулах, порошках и др. из-за множества зависимостей от факторов ЛС (плотность, растворимость, pH и др.) и организма больного. Движущей силой поступления и распределения ЛС является разность концентраций свободного, несвязанного с биомакромолекулами ЛС, а степень распределения зависит от их сродства. Возможно также избирательное оступление активным транспортом, если переносится нейтральная форма ЛС.

Биотрансформация (метаболизм) – процесс химического превращения ЛС с образованием фармакологически активных (и токсичных в том числе!) или индифферентных продуктов – метаболитов. Образование неактивных метаболитов можно рассматривать и как выведение или детоксикацию. Метаболиты, как правило, более полярны и водорастворимы. Биотрансформация насыщаема: при высоких концентрациях ЛС ее удельная скорость снижается вплоть до постоянного значения, например, для этанола.

Экскреция с выделениями – мочой, желчью, потом, слюной и др. также зависит от скорости доставки ЛС в экскреторный орган и от активности собственно экскреторных систем. Почечная экскреция определяется алгебраической суммой трех основных процессов: 1) гломерулярная фильтрация + 2) активная секреция в проксимальной части извитых канальцев + тубулярная реабсорбция.

Скорость фильтрации прямо пропорциональна концентрации свободного ЛС в плазме, активная секреция характеризуется наличием насыщаемого транспорта для анионов, катионов и амфотерных соединений.

Источник