Чем опасны противосудорожные препараты
Противосудорожные препараты
Противосудорожные препараты появились всего 100 лет назад. Последние десятилетия ученые и производители открывают новые соединения и выпускают на рынок все новые лекарства. Как сделать правильный выбор?
Судороги — это непроизвольные мышечные сокращения. Они могут быть и у здоровых людей после перегрузки определенных мышц, например, у спортсменов, скрипачей, при переохлаждении в воде. При засыпании и во время сна нередки судорожные непроизвольные подергивания. Но также судороги различного типа могут быть симптомами эпилепсии.
Эпилепсия
Эпилептические приступы, возникшие без какой-либо видимой причины два и более раз, могут считаться эпилепсией. Эпилептическим приступом называется ненормальный или избыточный разряд нейронов головного мозга с видимыми проявлениями. Видимые проявления не всегда судороги и потеря сознания, это могут быть:
Для конкретного человека эти симптомы могут быть в виде звона в ушах, вспышек света или пламени, покраснение лица, кратковременных нарушениях речи, памяти и многих других. Это зависит от места, где нервный импульс вырвался из-под контроля и активировал ту или иную область мозга. Причем эти изменения могут быть первыми замечены другим человеком, а не самим пациентом. Так может быть, например, с эпизодами замирания на несколько секунд. Если у этих симптомов есть явная причина, травма головы, опухоль мозга, это не является эпилепсией.
Выделяют множество форм эпилепсии в зависимости от вида эпилептических припадков, типов эпилепсии и эпилептического статуса (эпиприступ длящийся более 30 минут одномоментно или череда приступов без полного восстановления сознания).
Если у симптомов есть явная причина, то это не является эпилепсией.
Судороги
Можно подумать, что судороги возникают только при эпилепсии. Поэтому при их появлении обязательно нужны противосудорожные препараты. Кроме эпилепсии может быть еще множество состояний, не имеющих к ней никакого отношения, но которые могут сопровождаться судорогами:
Поэтому самостоятельный прием противосудорожных препаратов без назначений врача запрещен. Сначала нужно установить причину проблемы и только потом лечить.
Подходы к приему противосудорожных препаратов
Если раньше главной целью терапии эпилепсии и приема противосудорожных препаратов было недопущение новых приступов, то сегодня на первое место выходит комплексный подход с учетом качества жизни пациента, сохранения его работоспособности на фоне лечения
Подбор эффективной терапии может быть затруднительным. На это влияют такие факторы, как соблюдение режима приема препаратов, побочные эффекты. Смена препаратов по торговому наименованию, но с одним и тем же действующим веществом также может привести к обострению проблем.
Обычно в начале лечения эпилепсии используют один препарат, но может меняться дозировка, лекарство. Если не достигнут нужный результат, только тогда подключают второе средство и используют различные комбинации.
Иногда п одбор эффективной терапии может быть затруднительным.
Противосудорожные препараты
Для лечения эпилепсии используют 3 основных механизма:
Многие препараты действуют на несколько механизмов сразу и разделить их на группы по этому признаку не получится.
Лекарства:
Топамакс (топирамат). Действует на разные механизмы в предотвращении приступов, эффективен у взрослых и у детей. Начинают прием с минимальных доз и медленно увеличивают. С осторожностью применяется у детей с нарушениями речи, а также при проблемах со сном. Один из побочных эффектов — потеря веса, поэтому не следует применять у «худых» пациентов.
Суксилеп. Ранее был препаратом выбора при лечении абсансных припадков, теперь уступил это место вальпроевой кислоте. Противопоказан при психических проблемах. Побочные эффекты: головная боль, сонливость, желудочно-кишечные симптомы.
Так как лечение эпилепсии во многих случаях предполагает пожизненный прием препаратов, важно соотношение их эффективности и токсичности. Также играют роль пути метаболизма препаратов (в печени), взаимодействие с другими препаратами при сопутствующих заболеваниях. Подбор терапии противосудорожными препаратами совместная работа врача и пациента.
Чем опасны противосудорожные препараты
Эпилепсия является широко распространенным заболеванием, которым, по приблизительным подсчетам, страдает около 50 млн. человек, т. е. до 1 % населения мира [1, 2]. Целью лекарственной терапии эпилепсии является эффективный контроль судорог и поддержание хорошего качества жизни, что во многом определяется безопасностью лечения. Исследование, проведенное 16 лет назад, показало, что при применении фенитоиона, карбамазепина, примидона и фенобарбитала эта цель не достигается почти у половины больных [3], причем примерно у 25 % пациентов судороги не поддаются контролю основными противоэпилептическими препаратами, такими как карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота, этосуксимид, фенобарбитал и бензодиазепины [4].
В связи с тем, что монотерапия эпилепсиии неэффективна в 20-30 % случаев [2], при ее лечении часто используют комбинации противоэпилептических препаратов. Это, однако, повышает риск разнообразных, в т. ч. серьезных, побочных реакций, что отрицательно влияет на качество жизни пациентов [2]. Поэтому продолжается поиск и разработка новых средств для лечения эпилепсии, и за последнее десятилетие на мировом фармацевтическом рынке появились такие препараты, как фелбамат, габапентин, ламотриджин, топирамат, тиагабин, леветирацетам, окскарбазепин и зонисамид.
В домаркетинговых клинических испытаниях эти препараты проявили себя как достаточно безопасные средства. Однако известно, что на этой стадии клинических исследований в связи с ограниченным количеством пациентов и строгими критериями включения удается выявить побочные реакции, встречающиеся только с относительно высокой частотой. Большинство редких серьезных побочных реакций обнаруживаются лишь при широком использовании препаратов в медицинской практике. В настоящее время в мире накоплен определенный опыт использования новых противосудорожных средств, который позволяет представить предварительные данные об их безопасности в сравнении со старыми препаратами.
Согласно классификации FDA, побочные реакции лекарственных средств подразделяют на частые (> 1/100), нечастые ( 3 или нейтрофилов до 1000/мм 3 препарат следует отменить, так как возможно развитие апластической анемии и агранулоцитоза [42]. Частота агранулоцитоза при применении карбамазепина составляет 6:1000000, апластической анемии – 2-5:1000000 в год [22]. В базе данных ВОЗ по состоянию на февраль 1999 г. содержалось 208 сообщений об агранулоцитозе, 306 сообщений о гранулоцитопении и 126 сообщений об апластической анемии, зарегистрированных при лечении карбамазепином [42]. Агранулоцитоз и апластическая анемия также являются редкими побочными реакциями этосуксимида [5].
Пациентов следует предупреждать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов, как необъяснимая лихорадка, кровоточивость, склонность к образованию синяков, изъязвлений полости рта или петехий. Эти предостережения относятся также к фенитоину, фенобарбиталу и вальпроату, которые изредка тоже вызывают идиосинкразические реакции [22].
Легкая или умеренная лейкопения наблюдалась при применении всех противоэпилептических средств, особенно часто она возникает при комбинированной терапии [22].
К гематологическим побочным реакциям вальпроевой кислоты относят тромбоцитопению, угнетение агрегации тромбоцитов и нарушение факторов свертывания, в частности, снижение уровня фибриногена [5, 12, 22, 44). Тромбоцитопения является дозозависимым эффектом. Ее риск значительно увеличивается при превышении концентрации препарата в крови уровня 110 мг/мл у женщин и 134 мг/мл у мужчин [62]. При применении низких доз вальпроевой кислоты данный побочный эффект развивается у 1 % больных [22]. Геморрагии наблюдаются редко, однако перед хирургическими вмешательствами следует обязательно определять уровень тромбоцитов [19]. В одном исследовании было показано, что у пациентов с травмой головы частота смерти была выше при внутривенном применении вальпроевой кислоты, чем фенитоина [63].
У больных с дефицитом фолиевой кислоты возможно развитие мегалобластической анемии на фоне длительной терапии фенобарбиталом, примидоном и фенитоином. Фенитоин может вызывать местную или генерализованную лимфоаденопатию [5].
В фармакоэпидемиологическом исследовании, проведенном в Великобритании, выявлены случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания при использовании ламотриджина [64].
Поражения печени и желудочно-кишечного тракта
Умеренное повышение уровня печеночных ферментов при лечении антиконвульсантами наблюдается относительно часто. Так, в исследовании, включавшем 786 пациентов, повышение уровня аспартатаминотрансферазы в 2-3 раза было зарегистрировано у 14 % больных, повышение уровня билирубина – у 9 % [65]. Дозозависимое увеличение аспартатаминотрансферазы встречается примерно у 20 % пациентов, принимающих вальпроевую кислоту [66]. Гамма-глютамилтранспептидаза повышается почти у половины больных, получающих фенитоин [67]. Как правило, изменения активности ферментов не сопровождаются клинической симптоматикой.
Серьезные гепатотоксические эффекты очень редко (с частотой не более 1:3000) наблюдаются при применении ароматических противоэпилептических средств, таких как карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал [22]. Чаще гепатиты проявляются как компонент синдрома гиперчувствительности. Клинически они напоминают вирусные гепатиты с повышенной активностью печеночных ферментов и нарушением синтеза факторов свертывания и альбумина в печени. Перекрестная реактивность между ароматическими антиконвульсантами составляет 70-80 % [52].
Гепатотоксические реакции вальпроевой кислоты отличаются от реакций, вызванных другими противосудорожными препаратами по гистологической картине, представляя собой микровезикулярный стеатоз [22]. Максимальный риск развития гепатотоксичности существует у детей в возрасте до 2 лет, особенно при одновременном приеме ферментоиндуцирующих препаратов и аспирина, а также на фоне врожденных нарушений метаболизма и тяжелых судорог, сопровождающихся задержкой умственного развития или органическим заболеванием головного мозга [5, 68]. Чаще гепатотоксичность проявляется в первые 6 месяцев лечения.
Вальпроевая кислота может приводить к развитию недостаточности печени. Частота данной побочной реакции при монотерапии составляет 1:37000 для взрослых и 1:7000 для детей до 2 лет [5]. При комбинированной терапии недостаточность печени у детей младше 2 лет развивается с частотой 1:500. Вальпроевую кислоту не следует назначать пациентам с заболеваниями или выраженной дисфункцией печени. При повышении в процессе лечения уровня печеночных ферментов более чем в 3 раза, препарат рекомендуют отменить [5].
Существует по крайней мере 18 сообщений о печеночной недостаточности при применении фелбамата, причем в 7 из них не было никакой другой потенциальной причины для ее развития [60]. Поскольку препарат получает ограниченное количество больных, истинную частоту недостаточности печени при его использовании установить трудно, однако считают, что она сопоставима с частотой развития этого осложнения при применении вальпроевой кислоты [60].
В фармакоэпидемиологическом исследовании, проведенном в Великобритании, были отмечены случаи угрожающей жизни недостаточности печени при применении ламотриджина [64].
Примерно у половины больных, получающих монотерапию вальпроевой кислотой, развивается гипераммониемия [69]. Ее риск повышается при сочетанном применении с вальпроевой кислоты с другими антиконвульсантами [70]. Гипераммониемия обычно не сопровождается изменением активности ферментов и клинической симптоматикой. В редких случаях возможно развитие летаргии, спутанности сознания и утяжеления судорог. При появлении этих симптомов вальпроевую кислоту следует отменить.
Другим редким осложнением вальпроевой кислоты является панкреатит [71]. Обычно он наблюдается у больных в возрасте до 20 лет. У 70 % пациентов панкреатит возникает в первый год лечения. В 76 % случаев он развивается на фоне политерапии и в 41 % случаев сочетается с хронической энцефалопатией [72]. Панкреатит чаще носит обратимый характер, однако смертность при нем составляет 21 %. Неблагоприятный прогноз характерен для больных с сопутствующей печеночной недостаточностью [72]. Рутинный мониторинг уровня амилалазы при лечении вальпроевой кислотой не рекомендуют, так у многих больных встречается асимптоматическое повышение уровня фермента. С другой стороны, описан по крайней мере один случай вальпроат-ассоциированного панкреатита с нормальным уровнем амилазы, но повышенной активностью других энзимов (эластазы, липазы и трипсина) [73]. Панкреатит может также развиваться при применении карбамазепина [5].
Тошнота, рвота и нарушения пищеварения являются дозозависимыми эффектами, которые часто наблюдаются в начале лечения практически всеми противоэпилептическими средствами [22]. Эти побочные эффекты наиболее характерны для карбамазепина, этосуксимида, фелбамата и, особенно, вальпроевой кислоты (25 %). Их можно избежать путем уменьшения начальной дозы и скорости титрации доз.
Побочные реакции со стороны почек
Легкая асимптоматическая гипонатриемия наблюдается у 5-40 % больных при лечении карбамазепином [74]. Ее риск увеличивается при одновременном приеме диуретиков, истощающих запасы натрия [14]. Хотя точный механизм этого эффекта карбамазепина не выяснен, предполагают, что он связан с нарушением чувствительности гипоталамических осморецепторов. В большинстве случаев уровень натрия в крови можно нормализовать путем ограничения потребления жидкости или уменьшения дозы препарата, хотя иногда гипонатриемия развивается и на фоне низких доз. Снижение уровня натрия в сыворотке крови до 120 мэкв/л приводит к гипоосмолярности плазмы, сопровождающейся симптомами водной интоксикации – рвотой, головной болью, летаргией, спутанностью сознания и неврологическими нарушениями, включая судороги [74].
С целью профилактики осложнений, возникающих вследствие водной интоксикации, гипонатриемию необходимо выявлять как можно раньше. Уровень натрия в крови следует определять до назначения препарата и контролировать в процессе лечения. Если не удается скорректировать уровень натрия консервативными методами, следует назначить доксициклин. В большинстве случаев он позволяет восстановить нарушенный водно-электролитный баланс и избежать отмены карбамазепина [75].
Гипонатриемия, преимущественно асимптоматическая, отмечалась также при применении окскарбазепина [74]. Факторами риска гипонатриемии являлись пожилой возраст и дозы, превышающие 30 мг/кг/сут [12, 76].
При применении топирамата и зонисамда возможно образование камней в почках. В клинических испытаниях топирамата нефролитиаз наблюдался у 1,5 % пациентов, преимущественно мужчин [77]. Хирургическое вмешательство не потребовалось ни в одном случае, 83 % пациентов продолжали лечение препаратом после выхода камня. Образование почечных камней под влиянием топирамата обусловлено его слабыми ингибирующими свойствами в отношении карбоангидразы, что приводит к уменьшению экскреции цитрата с мочой и увеличению ее рН. Риск образования камней можно снизить путем адекватной гидратации. Следует также избегать одновременного назначения других ингибиторов карбоангидразы, например, ацетазоламида. К побочным эффектам, связанным с угнетением карбоангидразы, относятся также извращения вкуса и парестезии [77].
Частота нефролитиаза при применении зонисамида в исследованиях, проведенных в США и Европе, составила 2,6 % [78], тогда как в Японии это осложнение встречалось лишь у 0,2 % пациентов [79]. Развитию нефролитиаза способствовало неадекватное потребление жидкости и сопутствующее применение ацетазоламида, топирамата или триамтерена [80].
Имеются сообщения о почечной недостаточности, связанной с применением ламотриджина [64].
Многие побочные эффекты и лекарственные взаимодействия антиконсульвантов опосредуются их влиянием на ферменты системы цитохрома Р450. К числу мощных индукторов ферментов печени относятся фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и этосуксимид. Слабыми индуцирующими свойствами обладают тиагабин, топирамат и ламотриджин. Габапентин и бензодиазепины не оказывают индуцирующего эффекта. Вальпроевая кислота, напротив, может ингибировать ферменты цитохрома Р450 [81, 82].
Индукция ферментов печени вызывает усиление метаболизма эндогенных веществ. Например, фенобарбитал и фенитоин способны вызывать нарушение метаболизма витамина D в результате интенсификации превращения его активного метаболита в неактивный [5, 83, 84]. Снижение плотности костей и нарушение метаболизма кальция при лечении противосудорожными индукторами ферментов было показано в нескольких исследованиях. С целью выявления этого осложнения и предупреждения остеомаляции больным, получающим длительную противоэпилептическую терапию, рекомендуют периодически проводить ультразвуковое исследование костей [84]. Для профилактики костных поражений при длительном применении фенобарбитала, фенитоина и, возможно, карбамазепина, показаны препараты кальция или витамина D [85]. Влияние антиконвульсантов на метаболизм костной ткани, так же как и центральные побочные эффекты, является фактором риска переломов у лиц пожилого возраста.
У новорожденных, особенно недоношенных, матери которых принимали в период беременности противосудорожные средства с мощным ферментоиндуцирующим действием, описаны геморагические осложнения, обусловленные усилением метаболизма витамина К и снижением его уровня в крови 88. В результате индукции ферментов наблюдается и снижение сывороточного уровня фолатов [89], что при длительной терапии может приводить к мегалобластической анемии [5].
Частым побочным эффектом большинства противоэпилептических препаратов является изменение аппетита и массы тела. Механизмы развития изменений аппетита неизвестны, но, по-видимому, связаны с влиянием на гипоталамус и другие центральные структуры. Увеличение массы тела наиболее часто наблюдается при применении вальпроевой кислоты [5, 12, 22]. У подростков и лиц молодого возраста она развивается чаще, чем у пожилых больных [5]. В одном из клинических исследований в период лечения вальпроевой кислотой 57 % взрослых пациентов прибавили в весе более 4 кг [90]. В другом исследовании прибавка в весе наблюдалась у 50 % взрослых пациентов на фоне обычной диеты и физической нагрузки, составляя в среднем 7 кг [91]. В ретроспективном исследовании у детей достоверное увеличение массы тела наблюдалось у 44 из 100 больных [92]. Данный побочный эффект не является дозозависимым и поддается коррекции с помощью диеты и физических упражнений.
Изменения массы тела относительно часто наблюдаются у больных, получающих вигабатрин. В многоцентровом исследовании, проведенном в Канаде, средняя прибавка в весе у взрослых пациентов составила 3,7 кг [93]. Риск этого осложнения значительно возрастает при одновременном применении с вальпроевой кислотой [5]. Реже увеличение массы тела наблюдается при лечении габапентином и ламотриджином [22].
Потеря веса отмечается под влиянием этосуксимида, топирамата и фелбамата [10]. Она также развивается у небольшого числа больных при применении вальпроевой кислоты и вигабатрина, что связывают с их способностью вызывать анорексию [12, 22]. Анорексия относится к достаточно частым побочным эффектам зонисамида [14] и карбамазепина [5].
Все противосудорожные средства, за исключением вигабатрина и габапентина, способны вызывать обострение порфирии [94].
У больных, получающих антиконвульсанты, иногда наблюдаются клинические признаки нарушения гормонального гомеостаза. У мужчин, страдающих эпилепсией, часто снижаются либидо и сексуальная потенция [95]. Женщины могут испытывать нарушения полового возбуждения [96]. Хотя эти нарушения бывают непосредственно связаны с заболеванием, известно, что противоэпилептические препараты изменяют уровень циркулирующих половых гормонов [97]. Препараты с индуцирующим действием на ферменты снижают концентрацию свободного тестостерона в крови путем стимуляции синтеза глобулина, связывающего половые гормоны, и превращения тестостерона в эстрадиол под влиянием ароматазы [98]. Поскольку эстрадиол снижает либидо и половую потенцию, для лечения мужчин следует использовать не один тестостерон, а его комбинацию с ингибитором ароматазы тестолактоном [98].
Диагноз ставится на основании: 1) повышенного уровня андрогенов и наличия ановуляторных циклов, определяемых по клинической симптоматике (нарушения менструального цикла), данных лабораторного и ультразвукового исследования; 2) исключения других возможных причин, таких как андрогеносекретирующая опухоль, гипрелактинемия или врожденная гипоплазия надпочечников. Предполагают, что синдром обусловлен инсулинорезистентностью, развивающейся у генетически предрасположенных женшин вследствие прибавки в весе на фоне лечения вальпроевой кислотой. Коррекцию инсулинорезистентности проводят с помощью диеты и физических упражнений. С целью профилактики синдрома поликистоза яичников в случаях, когда прибавка в весе не поддается коррекции диетой и физическими упражнениями, необходимо заменить вальпроевую кислоту на другой противосудорожный препарат.
Результаты ретроспективных исследований позволяют предположить, что длительное применение противосудорожных средств является фактором риска развития рака яичников [101].
Фенитоин и карбамазепин вызывают выраженное уменьшение (на 60-74 %) концентраций тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) в крови. Одновременно эти препараты вытесняют Т3 и Т4 из связи с белками плазмы, поэтому уровень несвязанной биологически активной фракции гормонов обычно не изменяется [102]. Чаще у пациентов сохраняется эутиреоидное состояние и нормальный уровень тиреотропного гормона. Для подтверждения эутиреоидного статуса у больных с низкими концентрациями Т3 и Т4 следует определять уровень тиреотропного гормона [102].
Другие побочные эффекты
Лечение карбамазепином сопряжено с риском нарушений сердечной проводимости. Возможны атриовентрикулярные блокады и угнетение синусного узла. Кардиотоксический эффект препарата проявляется преимущественно у больных с исходными заболеваниями сердца [103]. Перед назначением карбамазепина следует проводить исследование сердечной функции, особенно у пожилых больных [14].
Лекарственные взаимодействия антиконвульсантов
Риск клинически значимых лекарственных взаимодействий следует учитывать как при комбинированной терапии эпилепсии, так и при сопутствующем применении лекарственных средств из других фармакологических групп. Он наиболее высок для препаратов, являющихся мощными индукторами ферментов системы цитохрома Р450 (фенобарбитал, фенитоион, карбамазепин и этосуксимид).
Лекарственные взаимодействия антиконвульсантов между собой имеют сложный механизм развития и трудно предсказуемы. Комбинированная терапия всегда сопряжена с повышенным риском побочных реакций. Во многих случаях возникает усиление токсичности, не сопровождающееся возрастанием терапевтического эффекта. С целью профилактики серьезных побочных реакций при применении комбинированной терапии рекомендуется мониторинг концентраций препаратов в крови [81, 82].
Среди лекарственных взаимодействий с другими средствами следует отметить риск значительного снижения эффективности пероральных комбинированных или прогестерон-содержащих контрацептивов под влиянием карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, примидона и топирамата [81, 104, 105]. Фелбрамат, габапентин, ламотриджин, тиагабин не влияют на эффективность гормональных контрацептивов [106, 107], поэтому более предпочтительны для назначения женщинам детородного возраста, эти препараты использующим.
Противоэпилептические препараты способны вступать во взаимодействия, в т. ч. клинически значимые, со многими лекарствами из других фармакологических групп. При их назначении всегда следует собирать лекарственный анамнез. Подробная таблица лекарственных взаимодействий противосудорожных средств приведена в приложении 3 “Федерального руководства для врачей по использованию лекарственных средств” [108].
Выбор лекарственного препарата для лечения эпилепсии определяется, прежде всего, его эффективностью в отношении специфического типа судорог. Однако при назначении противосудорожного средства всегда необходимо взвешивать соотношение польза/риск и осуществлять подбор препарата с учетом индивидуальных особенностей пациента и профиля побочных реакций препарата. За последнее деcятилетие появилось достаточно много новых противоэпилептических средств. Опыт применения в широкой медицинской практике позволил выявить у некоторых из них серьезные побочные эффекты. В частности, применение фелбамата ограничено тяжелой рефрактерной эпилепсией из-за редких, но тяжелых поражений крови и печени. По частоте отмены в связи с побочными реакциями фелбамат, наряду с фенитоином, лидирует среди всех антиконвульсантов [5]. Широкое применение вигабатрина сдерживают серьезные поражения зрения. Ламотриджин рекомендуют назначать с осторожностью из-за риска серьезных кожных поражений. Наиболее безопасным препаратом среди новых противосудорожных средств является габапентин, однако он характеризуется не очень высокой терапевтической эффективностью [109].