Чем опасно лечение гормональными препаратами
Чем опасно лечение гормональными препаратами
Кафедра оториноларингологии РМАПО, Москва
Риск возникновения побочных эффектов при применении интраназальных кортикостероидов
Журнал: Российская ринология. 2017;25(2): 47-50
Перич Б. Риск возникновения побочных эффектов при применении интраназальных кортикостероидов. Российская ринология. 2017;25(2):47-50.
Perich B. The risk of development of the adverse reactions to the application of intranasal corticosteroids. Russian Rhinology. 2017;25(2):47-50.
https://doi.org/10.17116/rosrino201725247-50
Кафедра оториноларингологии РМАПО, Москва
Интраназальные кортикостероиды широко применяются в клинической практике при лечении различных заболеваний носа и околоносовых пазух. Большинство публикаций посвящено описанию положительных эффектов при лечении топическими кортикостероидами. Цель — систематизировать релевантные публикации и проанализировать возможные риски применения интраназальных кортикостероидов. Терапевтический эффект и риск развития нежелательных явлений при использовании топических интраназальных кортикостероидов в значительной степени определяются частотой, длительностью применения, а также дозировкой препарата. Использование интраназальных кортикостероидов последнего поколения существенно минимизирует риск возникновения побочных эффектов, однако, несмотря на это, необходимо контролировать состояние пациента в процессе лечения.
Кафедра оториноларингологии РМАПО, Москва
Согласно современным клиническим рекомендациям [1], интраназальные кортикостероиды (ИКС) широко применяются в клинической практике при лечении воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух различной этиологии. В зависимости от характера патологического процесса длительность применения ИКС может варьировать в широких пределах — от 1—2 нед до нескольких месяцев и лет [1].
В ряде исследований сообщается о случаях возникновения нежелательных эффектов и осложнений на фоне применения ИКС, однако такие публикации часто посвящены описанию отдельных наблюдений и не позволяют сделать вывод о причинно-следственной зависимости между использованием данной группы препаратов и патологическими изменениями в полости носа. В связи с этим очевидна актуальность анализа результатов релевантных исследований, в которых рассматриваются побочные эффекты применения ИКС. В целом побочные явления можно разделить на локальные и системные.
Локальные побочные эффекты
К наиболее часто встречающимся локальным побочным эффектам относятся носовые кровотечения, которые после применения ИКС в течение 3 мес и более регистрируются у 5—9% пациентов [2, 3]. Авторы отмечают, что существует связь между возникновением кровотечения и техникой применения ИКС, и считают, что причиной кровотечения скорее являются погрешности при использовании лекарственного средства, а не сами препараты.
Многочисленные публикации свидетельствуют о том, что регулярное использование ИКС сопровождается ощущениями сухости и жжения в носу, чиханием, дискомфортом в горле, неприятным послевкусием [4—6]. Однако данные жалобы, как правило, носят временный характер и разрешаются спонтанно без прекращения курса лечения [7].
Отмечено, что возникающая на фоне применения ИКС атрофия слизистой оболочки полости носа является существенным фактором риска перфорации перегородки носа [5]. А. Cervin и М. Andersson установили, что использование ИКС было общим фактором риска в 11 из 32 случаев, выявленных перфораций перегородки носа [8]. По данным шведского национального регистра, в течение 10 лет было зафиксировано 38 случаев перфорации перегородки носа вследствие применения ИКС. При этом в большинстве случаев перфорация была выявлена у молодых женщин в течение первых 12 мес от начала терапии [8]. Авторы другого исследования [9] скептически относятся к возможности возникновения атрофии слизистой оболочки полости носа под влиянием ИКС. Отмечено, что из 34 соответствующих публикаций термин «атрофия» слизистой оболочки полости носа упоминался в 17 статьях. При этом определение термина приводилось только в 10 публикациях, а в остальных оно значительно варьировало, отсутствовали также четкие гистологические доказательства повреждающего влияния ИКС на слизистую оболочку полости носа. Авторы отмечают, что связь между использованием ИКС и возникновением атрофии слизистой оболочки полости носа является мифом независимо от показаний, типа препарата, его дозы и длительности применения [9]. Такие же данные были получены в двух других независимых исследованиях. Так, при биопсии слизистой оболочки полости носа у пациентов, применявших ИКС от 6 мес до 5 лет, не было выявлено атрофических или других нежелательных изменений [5, 10]. Аналогичные результаты были получены N. Lindqvist и соавт., которые не обнаружили никаких гистологических изменений в слизистой оболочке полости носа 104 пациентов, применявших ИКС длительное время (в течение 12 мес) [11].
Отмечено, что кроме носовых кровотечений риск возникновения других нежелательных эффектов минимален [4, 7]. Менее характерными побочными эффектами от применения ИКС являются головная боль, тошнота, локальные грибковые инфекции [12]. Описан, в частности, единичный случай появления кандидоза полости носа у пациентки, принимавшей ИКС в течение 1,5 года [13]. Кроме полости носа кандидоз также может возникать в глотке [14].
Таким образом, единственным достоверным побочным эффектом от применения топических ИКС на локальном уровне является появление носовых кровотечений. В то же время данные о потенциальном риске возникновения перфораций перегородки носа на фоне терапии ИКС неоднозначны.
Большинство локальных побочных эффектов может быть минимизировано путем правильного применения ИКС. Отмечено, что ключевое значение имеет объяснение пациентам того факта, что распыление препарата должно осуществляться в латеральном направлении для избегания контакта с перегородкой носа [5, 15].
Системные побочные эффекты
Несмотря на то что применение системных глюкокортикостероидов сопровождается значительным количеством побочных эффектов, в отношении ИКС ситуация несколько иная. Как известно, для II поколения ИКС (мометазона фуроат, флутиказона пропионат, циклесонид, флутиказона фуроат) характерна минимальная биодоступность (менее 1%) по сравнению с более ранней генерацией данной группы препаратов (триамцинолона ацетонид, флунизолид, беклометазон, дексаметазон), системная биодоступность которых находится в пределах 34—49% [5]. При применении ИКС нового поколения почти 70% дозы препарата проглатывается и в дальнейшем метаболизируется в печени, а 30% дозы задерживается на слизистой оболочке полости носа [5]. Кроме этого, значительная липофильность новых ИКС ограничивает их способность связываться с рецепторами глюкокортикостероидов, минимизируя тем самым системные эффекты [5, 16].
Одним из наименее желаемых эффектов при применении системных кортикостероидов является торможение (задержка) роста детей. Установлено, что при применении рекомендуемых доз ИКС воздействие препарата на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему минимально [17]. В исследовании E. Schenkel и соавт. [18] наблюдение за детьми, получавшими ИКС (мометазона фуроат в дозе 100 мкг 1 раз в сутки в течение 1 года), также не выявило влияния препарата на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему или задержку роста. Указанные изменения не были зафиксированы и в исследовании с применением флутиказона пропионата (в дозе 200 мкг ежедневно) [19].
Вместе с тем при длительном применении ИКС в дозах, превышающих рекомендованные, отмечается возможность влияния препарата на темп роста [5]. D. Skoner и соавт. обследовали 100 детей препубертатного возраста, которые в течение года получали беклометазона дипропионат (в дозе 168 мкг) или плацебо. Было отмечено, что темп роста в группе детей, получавших ИКС, отличался от значений контрольной группы. Так, в исследуемой группе пациентов отставание в росте составило в среднем 1 см, но при этом изменения со стороны гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы отсутствовали [20]. В исследовании D. Lee и соавт. [21] небольшая группа пациентов получала 220 мкг триамцинолона ацетонида или 200 мкг мометазона фуроата в течение 3 нед, в итоге не было выявлено изменений в уровнях кортизола в моче и плазме, а также остеокальцина. Однако минимальное снижение утреннего кортизола было обнаружено у пациентов, принимавших ежедневно 400 мг беклометазона 1 или 2 раза в день [22]. Схожие результаты были получены и в исследовании с применением триамцинолона ацетонида [5]. C. Möller и соавт. [23] в своем исследовании также не выявили влияния ИКС (беклометазона дипропионат) на динамику роста детей или эндогенную продукцию кортизола. В обзоре D. Mener и соавт. [24] отмечено, что короткие курсы ИКС при лечении аллергического ринита у детей могут затормаживать краткосрочный рост, но при этом остается неясным, как это сказывается на долгосрочном росте. Кроме этого, ИКС не оказывают влияние на уровень кальция и половых гормонов [17].
Остается неоднозначным влияние ИКС на орган зрения. В ряде исследований обращается внимание на риск развития катаракты [5, 25] и/или глаукомы [26] на фоне применения ИКС, однако в других работах это не нашло достоверных доказательств. N. Ahmadi и соавт. проанализировали 10 исследований, в которых пациенты получали ИКС, и ни в одном не было выявлено различий в частоте возникновения глаукомы между контрольной и основной группами. В 6 других исследованиях также не было выявлено различий в возникновении катаракты и изменении прозрачности хрусталика глаза у лиц, применявших ИКС, и пациентов контрольной группы [27].
Схожие результаты наблюдались и у детей, получавших в течение 1 года мометазона фуроат (в дозе 100 мкг) или беклометазона дипропионат (в дозе 168 мкг), только у 1 пациента, принимавшего беклометазона дипропионат, было выявлено повышение внутриглазного давления [28]. Также не было выявлено появления глауком и катаракт в исследовании L. Derby и W. Maier, в котором в течение 3—9 мес пациенты получали 200 мг будесонида или 200 мкг беклометазона дипропионата [29]. В ретроспективном исследовании, включавшем 286 078 пациентов, принимавших ИКС, оральные стероиды или плацебо, не было выявлено различий в частоте развития катаракты в группе больных, принимавших ИКС, по сравнению с контролем [30].
Несмотря на то что инъекции кортикостероидов в носовые раковины и полипы не являются топическим применением, решение включить соответствующие данные в настоящий обзор связано с тем, что такое использование этой группы препаратов распространено в клинической практике. В исследовании W. Moss и соавт. было выполнено 237 инъекций метилпреднизолона ацетата и триамцинолона ацетонида, из них 152 введения в нижние носовые раковины и 85 — в полипы. После выполнения инъекций в полип только у 1 пациента возникло осложнение в виде транзиторной слепоты, которая купировалась спонтанно. В дополнение авторы проанализировали еще 9 серий исследований, в которых было выполнено в общей сложности 117 669 инъекций, при этом только в 3 (0,003%) случаях возникли осложнения. В этих 3 случаях осложнения разрешились также спонтанно без остаточных явлений. Авторы отмечают, что при правильной технике выполнения инъекции риск развития осложнений минимален [31].
В литературе описано 3 случая полной слепоты, возникшей после инъекции кортикостероидов в слизистую оболочку перегородки носа. Однако при этом отмечается отсутствие достаточных сведений о технике введения препарата и показаний для такого рода вмешательств [32, 33].
Существует также мнение, что применение ИКС может оказывать влияние на уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом. В исследовании, включавшем 1768 человек, принимавших ИКС в течение не менее 3 мес, было выявлено, что уровень глюкозы был значительно выше у больных, получавших триамцинолона ацетонид, по сравнению с пациентами, принимавшими другие ИКС. Однако уровень гликированного гемоглобина существенно не изменился ни в одной группе пациентов. Установлено, что длительные курсы лечения ИКС в целом являются безопасными для пациентов с сахарным диабетом, однако необходим постоянный мониторинг соответствующих показателей, в особенности у больных, получающих триамцинолона ацетонид [34].
Несмотря на отсутствие серьезных системных побочных эффектов, анализ литературы выявил 1 случай острой надпочечниковой недостаточности, развившейся вследствие применения флутиказона пропионата, однако важно отметить, что данный пациент принимал дозу, превышающую рекомендованную [35]. Важно также подчеркнуть, что применение ИКС в утренние часы снижает нефизиологический эффект стероидов, так как препятствует вечернему снижению уровня кортизола [17].
При беременности не описано случаев тератогенного эффекта ИКС [36].
Отмечено, что терапевтический эффект, а также риск развития нежелательных явлений топических ИКС в значительной степени определяются частотой, длительностью применения и дозировкой препарата [5, 17]. При правильном использовании топических ИКС существенный риск возникновения побочных эффектов как системного, так и локального характера минимален [17].
Таким образом, использование ИКС последнего поколения существенно минимизирует риск возникновения любых побочных эффектов, однако, несмотря на это, необходимо контролировать состояние пациента в процессе лечения.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Чем опасно лечение гормональными препаратами
Смоленская государственная медицинская академия
Кафедра клинической фармакологии и антимикробной химиотерапии
ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
ПРЕДИСЛОВИЕ
Глюкокортикоидные препараты обладают разносторонним действием на организм, многие элементы которого до конца не выяснены. Высокая биологическая активность глюкокортикоидов позволяет использовать их в наиболее тяжелых клинических ситуациях. Нередко они включаются в комплекс экстренных мер помощи при неотложных состояниях. Тем не менее, многие аспекты применения глюкокортикоидов остаются спорными.
За последние годы проведено большое количество контролируемых клинических исследований эффективности и безопасности глюкокортикоидов при различных видах патологии. В настоящем руководстве обобщены результаты целого ряда таких работ, которые во многом способствовали уточнению терапевтической роли глюкокортикоидов при некоторых заболеваниях.
В руководстве с современных позиций рассматриваются общие принципы применения глюкокортикоидных препаратов, а также особенности их назначения при различных заболеваниях: ревматических, инфекционных, бронхиальной астме и других. Особое внимание уделено методам предупреждения нежелательных реакций, в частности, профилактике вторичной надпочечниковой недостаточности.
Специальный раздел посвящен широко распространенному в настоящее время местному применению глюкокортикоидов, который включает их ингаляционное, внутри- и околосуставное введение, использование в дерматологии, офтальмологии. Все включенные препараты зарегистрированы и разрешены для применения в России.
Руководство предназначено для врачей различных специальностей, фармакологов и студентов медицинских вузов.
Во втором издании в более конкретной форме представлена информация о применении глюкокортикоидов при инфекциях, детализирован механизм терапевтического действия дексаметазона при эндокардите, включены новые сведения по внутрисуставному введению глюкокортикоидов.
Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов
ВВЕДЕНИЕ
Глюкокортикоиды являются стероидными гормонами, которые вырабатываются в коре надпочечников. Данный термин относится также к полусинтетическим препаратам, таким как преднизолон, дексаметазон и другие, которые представляют собой производные гидрокортизона, наиболее активного природного глюкокортикоида.
Рисунок 1. Регуляция функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.
Контроль за продукцией глюкокортикоидов осуществляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система. Ключевым органом в регуляции синтеза глюкокортикоидов является гипоталамус, который реагирует на два стимула: уровень гидрокортизона в плазме крови и стресс (рис. 1). При низком уровне глюкокортикоидов крови или стрессовом воздействии (травма, инфекция, физическое напряжение и другие) гипоталамус вырабатывает кортикотропин-рилизинг-фактор (кортиколиберин), который стимулирует выброс адренокортикотропный гормон (АКТГ) из гипофиза. Под действием АКТГ в надпочечниках синтезируются глюкокортикоиды и минералокортикоиды. При избытке глюкокортикоидов в крови гипоталамус прекращает продуцировать кортикотропин-рилизинг-фактор. Таким образом, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система функционирует по механизму отрицательной обратной связи.
У взрослого человека в обычных условиях в сутки вырабатывается 10-30 мг гидрокортизона, но при стрессе продукция его может возрастать до 250 мг. У детей суточная выработка гидрокортизона составляет около 12 мг/м 2 поверхности тела.
Выход глюкокортикоидов из надпочечников в кровь в течение суток происходит не равномерно, а в виде 8-12 импульсов, которые подчиняются циркадному ритму. Особенностью циркадного ритма глюкокортикоидов является то, что максимальная секреция гидрокортизона происходит в ранние утренние часы (6-8 часов) с резким ее снижением в вечерние и ночные часы.
ФАРМАКОДИНАМИКА
Механизм действия
После прохождения через мембрану клетки глюкокортикоиды в цитоплазме связываются со специфическим стероидным рецептором. Активированный комплекс «глюкокортикоид-рецептор» проникает в ядро клетки, соединяется с ДНК и стимулирует образование информационной РНК. В результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует фермент фосфолипазу-А2 и, тем самым, подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции.
Таким образом, для проявления полного эффекта глюкокортикоидов необходимо несколько часов. Максимум фармакологической активности глюкокортикоидов приходится на тот период времени, когда их пиковые концентрации в крови уже позади. Следует, однако, учитывать, что до конца механизм действия глюкокортикоидов не раскрыт.
Основные эффекты
Водно-электролитный обмен
Замедление выделения из организма натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев. Усиление выведения калия. Эти минералокортикоидные эффекты в большей степени присущи природным глюкокортикоидам (кортизону и гидрокортизону), в меньшей полусинтетическим (преднизону, преднизолону, метилпреднизолону). У фторированных препаратов триамцинолона, дексаметазона и бетаметазона минералокортикоидная активность отсутствует.
Углеводный обмен
Стимуляция глюконеогенеза в печени, уменьшение проницаемости мембран для глюкозы, гипергликемия, глюкозурия вплоть до развития стероидного диабета. Таким образом, глюкокортикоиды являются контринсулярными гормонами.
Белковый обмен
Угнетение синтеза белка, усиление процессов катаболизма, особенно в коже, в мышечной и костной тканях. Это проявляется похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, стриями, кровоизлияниями, замедлением заживления ран. Как следствие распада белкового матрикса костей и гипокальциемии развивается остеопороз.
Жировой обмен
Перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу вследствие того, что в тканях конечностей преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса липогенез.
Обмен кальция
Глюкокортикоиды угнетают всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию. В результате могут развиваться гипокальциемия и гиперкальциурия.
Сердечно-сосудистая система
Глюкокортикоиды повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина-II. Они уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда. Недостаточность коры надпочечников характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол, слабой реакцией на адреналин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералокортикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу.
Противовоспалительное действие
Глюкокортикоиды угнетают все фазы воспаления, независимо от вызвавшей его причины. В их противовоспалительном действии играют роль многие факторы. Одним из ведущих является ингибирование фосфолипазы-А2 и связанное с этим нарушение образования простагландинов и лейкотриенов. Глюкокортикоиды стабилизируют клеточные мембраны, мембраны лизосом, уменьшают проницаемость капилляров, тормозят миграцию нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления и их фагоцитарную активность, угнетают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена.
Иммуномодулирующее и противоаллергическое действие
Глюкокортикоиды угнетают пролиферацию лимфоидной ткани и клеточный иммунитет, что лежит в основе их применения при пересадке органов и тканей. Глюкокортикоиды тормозят образование и нарушают кинетику Т-лимфоцитов (в большей степени Т-хелперов, чем Т-супрессоров), снижают их цитотоксическую активность. В-лимфоциты более устойчивы к действию глюкокортикоидов, но введение высоких доз метилпреднизолона ведет к снижению концентрации иммуноглобулинов, что связано с первоначальным усилением их катаболизма и последующим торможением синтеза. В то же время, у больных с иммунодефицитом Глюкокортикоиды снижают супрессорную активность лимфоцитов, восстанавливая тем самым уровень иммуноглобулинов. Глюкокортикоиды препятствуют взаимодействию иммуноглобулинов с тучными клетками, макрофагами, ингибируя высвобождение из них биологически активных веществ.
В последние годы выявлена способность глюкокортикоидов влиять на систему цитокинов, синтез которых моноцитами и макрофагами имеет важное значение для иммунорегуляции и развития воспаления. Глюкокортикоиды подавляют выработку так называемых «провоспалительных» цитокинов (интерлейкины 1, 6 и 8, фактор некроза опухолей), которые участвуют в механизмах иммунного ответа, влияя, в частности, на Т-клеточное распознавание антигенов. Этим цитокинам отводят большую роль в патогенезе ревматических заболеваний, бактериального менингита.
Кровь
Глюкокортикоиды вызывают лимфоцитопению, моноцитопению и эозинопению. В то же время, они стимулируют образование эритроцитов и тромбоцитов.
Эндокринная система
Отмечается угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обусловленное механизмом отрицательной обратной связи. Оно более выражено при длительном применении глюкокортикоидов и/или использовании препаратов, обладающих продолжительным действием.
Кроме того, глюкокортикоиды вызывают снижение выработки половых гормонов, которое является результатом прямого ингибирования их синтеза и уменьшения продукции лютеинизирующего гормона гипофиза. Уменьшение уровня половых гормонов рассматривается как один из факторов развития глюкокортикоидного остеопороза.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание
При приеме внутрь глюкокортикоиды всасываются быстро и практически полностью в верхних отделах тощей кишки. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 часа. Пища несколько замедляет скорость их всасывания, но не уменьшает его степень.
Инъекционные формы глюкокортикоидов выпускаются в виде различных эфиров. Наиболее распространенными являются сукцинаты, гемисукцинаты, фосфаты, ацетаты. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном введении обладают быстрым и относительно кратковременным действием. В неотложных ситуациях они являются препаратами выбора и вводятся внутривенно. При внутримышечном введении максимальный эффект развивается через 1-2 часа. Среди водорастворимых существуют и такие эфиры, которые представляют собой пролекарства, например, метилпреднизолона сулептанат. После внутривенного введения он быстро гидролизуется с высвобождением активного метилпреднизолона.
Распределение, метаболизм, экскреция
Экскреция метаболитов осуществляется почками. При почечной недостаточности коррекция дозы не производится.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ
При системной терапии глюкокортикоидов в фармакологических дозах нежелательные реакции могут включать изменения со стороны многих органов и систем (табл. 1). Риск их появления, как правило, повышается с увеличением доз и длительности применения глюкокортикоидов. В зависимости от частоты, условий возникновения и, следовательно, клинической значимости, нежелательные реакции, обусловленные системным применением глюкокортикоидов, подразделяются на несколько групп (табл. 2).
Современные методы применения глюкокортикоидов (альтернирующая терапия, пульс-терапия), их ингаляционное и внутрисуставное введение позволяют не только уменьшить частоту развития нежелательных реакций, но и повысить эффективность терапии. Однако при любой схеме терапии необходимо проводить контроль за нежелательными реакциями.
Методы контроля нежелательных реакций
Наиболее выраженные изменения отмечаются в первые 6 месяцев, причем назначение препаратов через день (альтернирующая схема) не ослабляет костных поражений. Для профилактики и лечения рекомендуются препараты кальция, витамин Д, тиазидовые диуретики с одновременным ограничением потребления натрия, бифосфонаты, половые гормоны [2].
Инфекционные осложнения терапии глюкокортикоидами
Инфекционным осложнениям (бактериальным, вирусным, грибковым, паразитарным) особенно подвержены больные с исходными нарушениями иммунитета. При их развитии, помимо проведения специфической терапии, необходимо попытаться снизить дозы глюкокортикоидов или перевести больного на альтернирующую терапию.
Бактериальные инфекции возникают наиболее часто. Проявляются, как правило, в форме пневмонии или септицемии. Основными возбудителями являются стафилококки и грам(-) бактерии кишечной группы. Это надо иметь в виду при выборе эмпирической антибактериальной терапии.
Туберкулез. Больные с положительными туберкулиновыми реакциями подвержены риску развития тяжелой формы туберкулеза, поэтому при длительной терапии глюкокортикоидами они должны с профилактической целью получать изониазид.
Вирусные инфекции. Применение глюкокортикоидов повышает риск диссеминации вирусных инфекций, отмечены случаи смерти от ветряной оспы и других герпетических инфекций. Поэтому при контакте с больным ветряной оспой или опоясывающим лишаем пациент, ранее не болевший ими, в течение 48 часов должен получить специфический иммуноглобулин. При развитии этих инфекций следует провести лечение ацикловиром внутривенно в течение 7 дней.
Если курс терапии глюкокортикоидов превышает 2 недели, то у таких больных не рекомендуется применять живые вирусные вакцины.
Таблица 1. Нежелательные реакции при использовании глюкокортикоидов
|
Таблица 2. Время и условия возникновения нежелательных реакций при использовании глюкокортикоидов (По Boumpas D.T. и соавт., 1993) [3]
* ГГНС гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система
ВТОРИЧНАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
К наиболее тяжелым осложнениям терапии глюкокортикоидов, потенциально опасным для жизни, относится вторичная надпочечниковая недостаточность, которая является следствием угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при длительном применении глюкокортикоидов, особенно при несоблюдении принципов длительного их назначения.
Факторы риска угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы
Доза. При приеме глюкокортикоидов в физиологических дозах (у взрослого 2,5-5 мг/сутки преднизолона или 10-30 мг/сутки гидрокортизона) угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не происходит. Если используются более высокие дозы, то уже через 1-2 недели отмечается функциональное угнетение коры надпочечников, а в дальнейшем развивается ее атрофия. Причем, полное восстановление функции коры надпочечников при курсе глюкокортикоидов 2-3 недели происходит только через 6-12 месяцев.
Длительность курса. При курсе глюкокортикоидов до 10 дней (в дозе не более 40 мг преднизолона в сутки) нет опасности значительного угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, при приеме глюкокортикоидов в течение нескольких недель может возникнуть атрофия коры надпочечников.
Время приема. Необходимо учитывать циркадный ритм выработки глюкокортикоидов, поэтому опаснее давать 5 мг преднизолона вечером, чем 20 мг утром.
Вид препарата. В наибольшей степени угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы отмечается при приеме фторированных глюкокортикоидов триамцинолона, дексаметазона, бетаметазона, обладающих наиболее продолжительным действием.
Клиника синдрома «отмены» глюкокортикоидов
Тяжесть синдрома «отмены» зависит от степени сохранности функции коры надпочечников. В легких случаях у больных после отмены глюкокортикоидов появляются слабость, недомогание, быстрая утомляемость, потеря аппетита, мышечные боли, обострение основного заболевания, повышение температуры. В тяжелых случаях, особенно при больших стрессах, может развиться классический аддисонический криз, сопровождающийся рвотой, коллапсом, судорогами. Без введения глюкокортикоидов больные быстро погибают от острой сердечно-сосудистой недостаточности.
Меры профилактики вторичной надпочечниковой недостаточности
МОДИФИКАЦИЯ ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Лекарственные факторы
Повышение активности глюкокортикоидов отмечается при сопутствующем назначении эритромицина (замедляет метаболизм глюкокортикоидов в печени), салицилатов (увеличение не связанной с белками фракции глюкокортикоидов), эстрогенов.
Ослабление эффекта глюкокортикоидов наблюдается при параллельном приеме индукторов микросомальных ферментов печени фенобарбитала, дифенина, рифампицина и других. Наряду с модификацией действия глюкокортикоидов под влиянием других лекарственных средств следует помнить, что глюкокортикоиды сами могут изменять активность ряда лекарств:
Нелекарственные факторы
Повышение активности глюкокортикоидов с возрастанием опасности развития нежелательных реакций отмечается при гипоальбуминемии, острых заболеваниях печени, гипотиреозе, повышении уровня эстрогенов.
Снижение активности глюкокортикоидов наблюдается при гипертиреозе.
ОБЩИЕ ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Существует три принципиально различных вида глюкокортикоидной терапии.
Заместительная терапия
Применение глюкокортикоидов при надпочечниковой недостаточности любой этиологии, когда используют физиологические дозы глюкокортикоидов. Для заместительной терапии хронической надпочечниковой недостаточности глюкокортикоиды могут применяться в течение всей жизни. При этом кортизон или гидрокортизон вводятся с учетом циркадного ритма 2/3 дозы утром и 1/3 вечером. Другие глюкокортикоиды принимают один раз в день утром.
Супрессивная терапия
Применение глюкокортикоидов при адреногенитальном синдроме в фармакологических (супрафизиологических) дозах, что ведет к подавлению секреции адренокортикотропного гормона и последующему снижению гиперсекреции андрогенов корой надпочечников. В этом случае только 1/3 суточной дозы кортизона или гидрокортизона дается утром, а 2/3 дозы вечером. Другим вариантом является назначение глюкокортикоидов равными дозами 3 раза в день.
Фармакодинамическая терапия
Представляет собой наиболее частый вариант использования глюкокортикоидов, которые при этом также назначают в фармакологических дозах. Фармакодинамическая терапия подразделяется на системную и местную. При системной терапии следует учитывать два принципиальных положения:
При проведении системной фармакодинамической терапии могут быть использованы различные пути введения и режимы дозирования глюкокортикоидов в зависимости от тяжести состояния больного (табл. 3).
Таблица 3. Режимы дозирования глюкокортикоидов при системной фармакодинамической терапии (Applied Therapeutics, 1995) [8]
|
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Противопоказания для назначения глюкокортикоидов (табл. 4) являются только относительными и должны приниматься во внимание при планировании длительной терапии. В неотложных ситуациях глюкокортикоиды вводят без учета противопоказаний.
Таблица 4. Относительные противопоказания к назначению глкокортикоидов.