Чем опасно аутоиммунное заболевание суставов

Аутоиммунные заболевания, поражающие суставы

Аутоимунные болезни часто затрагивают жизненно важные органы, такие как сердце, легкие и другие

Общие характеристики аутоиммунных заболеваний, поражающих суставы

Большинство аутоиммунных заболеваний, поражающих суставы, относятся к диффузным болезням соединительной ткани (системным ревматическим заболеваниям). Это обширная группа заболеваний, каждое из которых имеет сложную классификацию, сложные алгоритмы диагностики и правила формулировки диагноза, а также многокомпонентные схемы лечения.

При системных ревматических заболеваниях суставы поражаются вместе с другими органами и системами. В зависимости от нозологии, этим может быть определена клиническая картина заболевания и его прогноз (например, при ревматоидном артрите) или возможно меньшее значение на фоне поражания других органов, как при системной склеродермии [1].

При других аутоиммунных заболеваниях и заболеваниях с неизученным до конца патогенезом поражение суставов является дополнительным признаком и наблюдается не у всех больных. Например, артриты при аутоиммунных воспалительных заболеваниях кишечника.

В других случаях поражения суставов могут вовлекаться в процесс только при тяжелом течении болезни (например, при псориазе) [4, 6]. Степень поражения сустава может быть выраженной и определять степень тяжести заболевания, прогноз трудоспособности пациента и качество его жизни. Или же наоборот, степень поражения может обуславливать лишь полностью обратимые воспалительные изменения. При этом прогноз заболевания может быть связан с поражением других органов и систем (например, при острой ревматической лихорадке) [1].

Причина возникновения большинства заболеваний этой группы до конца не изучена [1]. Для многих из них характерна наследственная предрасположенность, определить которую можно по определенным генам, кодирующим антигены так называемого главного комплекса гистосовместимости (обозначаются как антигены HLA или MHC). Эти гены содержатся на поверхности всех ядросодержащих клеток организма (антигены HLA C I класса) или на поверхности так называемых антиген-представляющих клеток:

Перенесенная острая инфекция может провоцировать дебют многих аутоиммунных заболеваний

Название этих генов связано с феноменом отторжения трансплантатов донорских органов, но в физиологии иммунной системы они отвечают за презентацию антигена Т-лимфоцитам и за начало развития иммунного ответа на патоген. Их связь с предрасположенностью к развитию системных аутоиммунных заболеваний в настоящее время до конца не изучена.

В качестве одного из механизмов предложен феномен так называемой «антигенной мимикрии», при котором антигены распространенных возбудителей инфекционных заболеваний (вирусы, вызывающие ОРВИ, кишечная палочка, срептококк и др.) имеют сходное строение с белками человека – носителя определенных генов главного комплекса гистосовместимости и вызывают перекрестную иммунную реактивность.

Перенесенная таким пациентом инфекция приводит к продолжающемуся иммунному ответу на антигены собственных тканей организма и развитию аутоиммунного заболевания. Поэтому для многих аутоиммунных болезней фактором, провоцирующим дебют заболевания, является перенесенная острая инфекция.

Как видно из названия этой группы заболеваний, ведущим механизмом их развития является агрессия иммунной системы к собственным антигенам соединительной ткани.

Поскольку частота встречаемости системных аутоиммунных заболеваний невелика и для многих из них нет специфических симптомов, не наблюдающихся при других болезнях, заподозрить наличие у пациента заболевания из этой группы может только врач на основании комбинации характерных клинических признаков, так называемых диагностических критериев заболевания, утвержденных в международных руководствах по его диагностике и лечению.

Поводы для обследования на исключение системных ревматических заболеваний

Диагноз системного заболевания соединительной ткани устанавливается врачом-ревматологом.

Он подтверждается специфическими анализами для конкретной нозологии или лабораторными анализами с выявлением маркеров, которые могут быть общими для всей группы системных ревматических заболеваний. Например, С-реактивный белок, ревматоидный фактор.

В основу лабораторной диагностики положено выявление специфических антител к собственным органам и тканям, иммунных комплексов, образующихся при развитии заболевания, антигенов главного комплекса гистосовместимости, характерных для определенных заболеваний этой группы и выявляемых с помощью моноклональных антител, генов, кодирующих эти антигены, выявляемых путем определения специфических последовательностей ДНК.

Методы инструментальной диагностики позволяют определить степень повреждения пораженных органов и их функциональные возможности. Для оценки изменений в суставах применяют рентгенографию, магнитно-резонансную томографию, ультразвуковое исследование сустава. Кроме того применяют пункцию суставов для взятия проб на анализ синовиальной жидкости, артроскопию [7].

Все выше перечисленные обследования необходимы для выявления заболевания и уточнения степени его тяжести.

Чтобы избежать инвалидизации и летального исхода необходимо постоянное врачебное наблюдение и терапия, отвечающая стандартам

Определенные ключевые изменения в необходимых лабораторных и инструментальных обследованиях выносятся в диагноз. Например для ревматоидного артрита – наличие или отсутствие в крови ревматиодного фактора, стадия рентгенологических изменений. Это важно в определении объема терапии.

Постановка диагноза для ревматолога при выявлении признаков аутоиммунного поражения органов и систем часто бывает непростой: выявленные у пациента симптомы и данные обследования могут сочетать в себе признаки нескольких заболеваний данной группы [1].

Лечение системных заболеваний соединительной ткани включает в себя назначение иммуносупрессивных и цитостатических препаратов, лекарств, замедляющих патологическое образование соединительной ткани, других специальных средств химиотерапии.

Нестероидные противовоспалительные препараты применяют как средства симптоматической терапии, и даже глюкокортикостероиды при данных заболеваниях далеко не всегда могут самостоятельно быть средствами базисного лечения. Врачебное наблюдение и назначение терапии соответственно стандартам является обязательным условием предотвращения развития серьезных осложнений, в том числе инвалидизации и летального исхода.

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит является самым частым системным аутоиммунным заболеванием человека [1].

В основе болезни лежит выработка аутоантител к иммуноглобулинам G c развитием воспалительного процесса в оболочке сустава и постепенным разрушением суставов.

Клиническая картина

Типичным признаком заболевания является отклонение I и IV пальцев кисти в локтевую (внутреннюю) сторону (так называемая ульнарная девиация) и другие деформации, связанные с вовлечением в процесс не только самого сустава, но и прилегающих сухожилий, а также наличие подкожных «ревматоидных узелков».

Поражение суставов при ревматоидном артрите носит необратимый характер с ограничением их функции.

К внесуставным поражениям при ревматиидном артрите относятся упомянутые выше «ревматоидные узелки», поражение мышц в виде их атрофии и мышечной слабости, ревматоидный плеврит (поражение плевры легкого) и ревматоидный пневмонит (поражение альвеол легкого с развитием легочного фиброза и дыхательной недостаточности).

Специфическим лабораторным маркером ревматоидного артрита являются ревматоидный фактор (РФ) – антитела класса IgM к собственному иммуноглобулину G. В зависимости от их наличия различают РФ-позитивный и РФ-негативный ревматоидный артрит. При последнем развитие заболевание связано с антителами к IgG других классов, лабораторное определение которых ненадежно, а диагноз устанавливается на основании других критериев.

Следует отметить, что ревматоидный фактор не является специфичным для ревматоидного артрита. Он может встречаться при других аутоиммунных белезнях соединительной ткани и должен оцениваться врачом в совокупности с клинической картиной заболевания.

Специфические лабораторные маркеры ревматоидного артрита

Лечение ревматоидного артрита

Лечение заболевания включает в себя применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) и глюкокортикостероидов для облегчения боли и купирования воспаления на начальных этапах и применения базисных препаратов, направленных на подавление иммунологических механизмов развития заболевания и разрушения сустава. Медленное наступление стойкого эффекта этих препаратов обусловливает необходимость их использования в комплексе с противовоспалителными средствами.

Острая ревматическая лихорадка

Данная болезнь проявляется в виде системного воспалительного заболевания соединительной ткани с преимущественным поражением следующих органов:

Характерным осложнением заболевания, определяющим его тяжесть, являются хронические ревматические болезни сердца – краевой фиброз сердечных клапанов или пороки сердца.

Для лечения применяют антибиотики пенициллиновой группы, глюкокортикостероиды и НПВС [5].

Анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева)

Анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева) – хроническое воспалительное заболевание суставов, преимущественно поражающее суставы осевого скелета (межпозвоночные суставы, крестцово-подвздошное сочленение) у взрослых, и вызывающее хронические боли в спине и ограничение подвижности (ригидность) позвоночника. Также при заболевании могут поражаться периферические суставы и сухожилия, глаза и кишечник.

Трудности дифференциальной диагностики болей в позвоночнике при анкилозирующем спондилоартрите с остеоходнрозом, при котором данные симптомы вызваны чисто механическими причинами, может приводить к задержке постановки диагноза и назначения необходимого лечения до 8 лет с момента возникновения первых симптомов. Последнее, в свою очередь, ухудшает прогноз заболевания, повышает вероятность инвалидизации.

Признаки отличия от остеохондроза:

Для лечения применяют НПВС, глюкокортикостероиды и цитостатические препараты, средства биологической терапии. Для замедления прогрессирования заболевания важную роль играет лечебная гимнастика и физиотерапия в составе комплексного лечения [9].

Поражение суставов при системной красной волчанке

Причины системной красной волчанки до сих пор не изучены

Причины системной красной волчанки остаются неизвестными: предполагают влияние наследственных факторов и вирусную инфекцию как пусковой механизм развития заболевания, установлено неблагоприятное влияние определенных гормонов (прежде всего, эстрогенов) на течение заболевания, что объясняет большую распространенность болезни среди женщин.

Поражение суставов является наиболее частым проявлением системной красной волчанки. Боли в суставах могут предшествовать началу многосисистемного поражения и иммунологического проявления болезни в течение многих месяцев и лет.

Артралгии встречаются почти у 100% больных в различные стадии заболевания. Боль может возникать в одном или нескольких суставах и быть кратковременной.

При высокой активности болезни боли могут быть более стойкими, в дальнейшем развивается картина артрита с болями при движении, болезненностью в суставах, припухлостью, воспалением оболочек сустава, покраснением, повышением кожной температуры над суставом и нарушением его функции.

Артриты могут носить мигрирующий характер без остаточных явлений, как при острой ревматической лихорадке, но чаще они возникают в мелких суставах кистей. Артриты обычно носят симметричный характер. Суставной синдром при системной красной волчанке может сопровождаться воспалением скелетных мышц.

Поражение суставов при системной склероермии

Тяжесть течения заболевания и продолжительность жизни при системной склеродермии зависит от отложения макромолекул соединительной ткани в жизненно важных органах

Системная склеродермия — аутоиммунное заболевание неизвестного происхождения, характеризующееся прогрессирующим отложением коллагена и других макромолекул соединительной ткани в коже и других органах и системах, повреждением капиллярного русла и множественными иммунологическими нарушениями. Наиболее выраженными клиническими признаками заболевания являются кожные поражения – истончение и огрубение кожи пальцев кистей с появлением приступообразных спазмов сосудов пальцев, так называемого синдрома Рейно, очаги истончения и огрубения, плотного отека и атрофии кожи лица, проявление очагов гиперпигментации на лице. При тяжелом течении заболевания аналогичные кожные изменения носят диффузный характер.

Отложение макромолекул соединительной ткани в жизненно важных органах (легкие, сердце и магистральные сосуды, пищевод, кишечник и др.) при системной склеродермии определяет тяжесть течения заболевания и продолжительность жизни пациента.

Клиническими проявлениями поражения суставов при данном заболевании являются боли в суставах, ограничение подвижности, появление так называемого «шума трения сухожилия», выявляемого при врачебном осмотре и связанного с вовлечением в процесс сухожилий и фасций, боли в мышцах, окружающих сустав и слабость мышц.

Возможны осложнения в виде некроза дистальных и средних фаланг пальцев в связи с нарушением их кровоснабжения.

Маркерами лабораторной диагностики заболевания являются антицентромерные антитела, антитела к топоизомеразе I (Scl-70), антинуклеарные антитела, антиРНК-антитела, антитела к рибонуклеопротеидам.

В лечении заболевания помимо иммуносупрессивных глюкокортикостероидных и цитостатических препаратов ключевая роль принадлежит также препаратам, замедляющим фиброз [1, 10].

Псориатический артрит

Псориатический артрит – это синдром поражения суставов, развивающийся у небольшого количества (менее 5%) пациентов, страдающих псориазом (описание заболевания см. соответствующий раздел статьи «Здоровье: неаллергические заболевания кожи»).

У большинства пациентов с псориатическим артритом клинические признаки псориаза предшествуют развитию заболевания. Однако у 15-20% больных признаки артрита развиваются до появления типичных кожных проявлений.

Поражаются преимущественно суставы пальцев, с развитием болей в суставах и отеков пальцев. Характерны деформации ногтевых пластинок на пальцах, пораженных артритом. Возможно также вовлечение других суставов: межпозвоночных и крестцово-подвздошных.

При появлении артрита до развития кожных проявлений псориаза или при наличии очагов кожного поражения только в местах, недоступных для осмотра (промежность, волосистая часть головы и др.) у врача могут возникнуть трудности дифференциальной диагностики с другими аутоиммунными заболеваниями суставов.

Для лечения применяют цитостатические препараты, современным направлением терапии являются препараты антител к фактору некроза опухоли альфа [6].

Артриты при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона

Поражения суставов могут отмечаться также у части больных с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника: болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, при которых суставные поражения также могут предшествовать характерной для данных болезней кишечной симптоматике.

Клиническая картина

Поражения суставов при данных заболеваниях встречаются в 20–40% случаев и протекают в виде артритов (периферической артропатии), сакроилеита (воспаление в крестцово-подвздошном сочленении) и/или анкилозирующего спондилита (как при болезни Бехтерева).

Характерно ассиметричное, мигрирующее поражение суставов чаще нижних конечностей: коленных и голеностопных суставов, реже локтевых, тазобедренных, межфаланговых и плюснефаланговых суставов. Число пораженных суставов обычно не превышает пяти.

Суставной синдром течет с чередованием периодов обострений, длительность которых не превышает 3–4 месяца, и ремиссий. Однако нередко больные предъявляют жалобы только на боли в суставах и, при объективном обследовании изменения не обнаруживаются. Со временем обострения артритов становятся реже. У большинства больных артриты не приводят к деформации или деструкции суставов.

Тяжесть симптомов и частота рецидивов уменьшается на фоне лечения основного заболевания [4].

Реактивный артрит

Реактивный артрит, описанный в соответствующем разделе статьи «Инфекции, вызванные иерсиниями и их влияние на аллергические заболевания», может развиваться у лиц, имеющих наследственную склонность к аутоиммунной патологии.

Также реактивные артрит может появиться благодаря возбудителям урогенитальных инфекций, прежде всего Chlamydia trachomatis.

Клиническая картина

Как правило, поражается один сустав на одной конечности (ассиметричный моноартрит).

Диагноз заболевания подтверждается выявлением антител к предполагаемым инфекционным возбудителям, выявлением антигена HLA-B27.

Лечение предусматривает антибактериальную терапию и средства, направеленные на лечение артрита: НПВС, глюкокортикостероиды, цитостатики.

В настоящее время изучается эффективность и безопасность препаратов биологической терапии [8].

Симптомы аллергических заболеваний при аутоиммунных болезнях суставов

Для ряда аутоиммунных заболеваний, поражающих суставы, могут иметь место симптомы, характерные для аллергопатологии. Они нередко могут предшествовать развернутой клинической картине заболевания. Так, например, рецидивирующая крапивница может быть первым проявлением такого заболевания, как уртикарный васкулит, при котором также может иметь место поражение суставов различной локализации в виде преходящих болей в суставах или выраженного артрита.

Часто уртикарный васкулит может быть связан с системной красной волчанкой, для которой поражение суставов является характерным.

Также при системной красной волчанке описано развитие у некоторых пациентов тяжелого приобретенного ангиоотека, связанного с ингибитором C1 эстеразы на фоне заболевания [2].

Таким образом, аутоиммунные заболевания суставов по своей природе являются более тяжелыми болезнями по сравнению с патологией, развивающейся на фоне их механической перегрузки (остеоартроз, остеохондроз). Эти болезни являются проявлением системных заболеваний, поражающих внутренние органы и имеющих неблагоприятный прогноз. Они требуют систематического врачебного наблюдения и соблюдения схем медикаментозного лечения.

Источник

Старые друзья — ключ к аутоиммунным заболеваниям

Старые друзья — ключ к аутоиммунным заболеваниям

Автор

Редакторы

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Всю свою историю человечество страдало от различных инфекционных заболеваний и боролось с ними. Эпидемии чумы и холеры тысячелетиями наводили ужас на цивилизованный мир. Благодаря современным достижениям гигиены и медицины эти враги побеждены. Но не потеряли ли мы что-то важное на этом пути?

Конкурс «био/мол/текст»-2017

Эта Статья заслужила приз зрительских симпатий.

Работа участвовала в номинации «Биомедицина сегодня и завтра» конкурса «био/мол/текст»-2017.

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро».

Человеческий организм — штука несовершенная. Мы стареем, болеем и умираем. Если в каменном веке ведущей причиной смерти были травмы, голод и дикие животные, в Средние века — чума и холера, то сейчас, по данным Всемирной организации здравоохранения, это онкологические и сердечно-сосудистые заболевания. И если посмотреть на научные бюджеты и распределение грантов в биомедицине, мы увидим, что слово «рак» в заявке в разы повышает ваши шансы получить финансирование.

Однако есть заболевания, возможно, не столь смертельные, но куда сильнее бьющие по нам экономически. Это аутоиммунные заболевания, такие, как рассеянный склероз, системная красная волчанка или диабет 1-го типа. Если рак и инсульты чаще всего встречаются у пожилых людей, то аутоиммунные состояния обычно манифестируют (проявляются в виде симптомов) у молодых людей трудоспособного возраста и либо ложатся тяжким бременем на бюджет страны или больного (россияне, больные диабетом, если не получают инсулин от государства, тратят на поддержание собственной жизни от 1 до 5–6 тысяч рублей в месяц), либо, как в случае рассеянного склероза, просто ставят крест на карьере и жизни пациента.

Особенность аутоиммунных заболеваний состоит в том, что практически ни для одного из них мы за долгие годы исследований и экспериментов не научились достигать стойкой ремиссии. Текущие решения сводятся либо к поддерживающей терапии (как в случае с инсулинозависимым диабетом), либо к попыткам отсрочить терминальную стадию заболевания, на что нацелены препараты от рассеянного склероза. До недавнего времени ситуация выглядела довольно плачевно. Дополнительно усугубляет ее тот факт, что количество людей с аутоиммунными заболеваниями растет каждый год, и мы находимся на пороге настоящей эпидемии.

Однако там, где фармацевтическая отрасль терпит одну неудачу за другой, внезапно сама природа показала, куда смотреть исследователям и откуда брать по-настоящему работающее лекарство.

История вопроса

Чтобы понять, откуда возникла проблема с аутоиммунными заболеваниями, придется заглянуть далеко в прошлое.

Весь прогресс человечества с определенной долей приближения можно считать гонкой со смертью. Палеолитические охотники страдали от болезней или голода и погибали в лапах хищников. Ответом стало приручение огня, разработка более эффективных орудий и переход от непредсказуемых и опасных охоты и собирательства к оседлости и сельскому хозяйству. В эпидемиологии этот процесс принято называть «первым эпидемиологическим переходом» (англ. First epidimiologic transition, FET).

Цель перехода в целом была достигнута. Жизнь в деревянных, а затем в каменных домах позволила более не бояться хищников. Сельское хозяйство, пусть и не со стопроцентной вероятностью, но защищало от голодной смерти. Качество и продолжительность жизни ощутимо выросли. Но на смену старым убийцам пришли новые. Дело в том, что одним из наиболее значительных следствий «перехода» стали эпидемии, которых человечество раньше не знало.

Дело в изменившемся в ходе FET образе жизни человека. До этого мы жили небольшими группами, состоявшими не более чем из 50 особей, занимавшими довольно обширные пространства. К тому же мы постоянно меняли место жительства, нигде не оставались надолго. Культура гигиены была довольно низкой — зачем следить за чистотой убежища, если ты уже съел всех мамонтов вокруг и завтра надо искать новое место?

В ходе FET люди начали надолго оставаться на одном месте, формировать более крупные группы для защиты от набегов соплеменников. Скученность и загрязнение места обитания создали оптимальные условия для развития у нас инфекций. Начались эпидемии, которые были тем свирепее, чем больше был город и чем плотнее жили в нем люди.

Рисунок 1. Васнецов В.М. «Воины Апокалипсиса», 1887.

Довольно долгое время, около 5000 лет, понадобилось человечеству, чтобы научиться справляться с инфекциями. Где-то раньше, где-то позже люди осознали важность гигиены для жизни и здоровья. Были эмпирически найдены лекарства от многих болезней. Можно сказать, весь прогресс медицины и человечества в целом происходил под постоянно довлеющим страхом новых эпидемий.

Все это не могло не отразиться на нашей культуре. Во многие мировые религии с самого начала исторического периода включались гигиенические требования. Чего стоят одни только египетские жрецы, ежедневно брившие все тело и постоянно очищавшие его от любой грязи. Слово «нечистый» во многих культурах синонимично слову «плохой», «тот, кого надо избегать». Неотделимость смерти от мора научила нас панически бояться любой нечистоты, любых признаков болезни и бежать со всех ног (рис. 2).

Рисунок 2. Обложка Le petit journal от 1 сентября 1912 года, посвященного эпидемии холеры в Индии и на Ближнем Востоке в начале 20-го века.

В настоящее время мы настолько чисты, насколько не были никогда в истории. Особенно хорошо это видно в развитых странах. Мы привыкли к тому, что во все дома подведена вода и всегда есть возможность принять ванную или душ. Мы пользуемся мылом, влажными салфетками, асептическими гелями. Мы даже моем наши дороги шампунем!

Казалось бы, ну чистые и чистые, что тут такого? При чем тут аутоиммунные заболевания? Оказывается, связь самая прямая.

Гигиеническая гипотеза

Первые наметки того, что ученые сегодня называют «гигиенической гипотезой» или «гипотезой старых друзей» появились в научной литературе еще в конце 19-го века. Этот период в истории иммунологии называют «вторым эпидемиологическим переходом» (англ. Second epidimiologic transition, SET). Он характеризуется сильным снижением заболеваемости различными инфекционными заболеваниями (бактериальными и гельминтными), а также намного более редким переходом этих заболеваний в эпидемии. Возьмем, например, чуму. Все мы из школы знаем, как сильно она влияла на судьбы Европы Средних веков. Но многие ли знают, что она отнюдь не побеждена полностью? По данным ВОЗ, в 2015 году чумой по всему миру заболели 320 человек, 77 из которых умерли. Заметьте, никакой эпидемии. Очаги оперативно локализуются, заболевшие получают адекватное лечение, почти все выздоравливают. «Черная смерть» никого больше не пугает.

Этот переход стал возможен благодаря появлению антибиотиков и других высокоэффективных противопаразитических лекарств. В развитых странах он завершился к концу 20-го века. Если в середине века в Европе каждый третий житель был поражен гельминтами [1], то в настоящий момент обнаружение носителя этих паразитов скорее редкость. Россия в этом отношении практически не отстает от развитого мира благодаря нашим сильным гигиеническим традициям. Дополнительный вклад вносит городской образ жизни, централизованное снабжение очищенной водой, контроль качества пищи и так далее.

Однако еще с 19-го века начали появляться данные, что современный городской образ жизни и общее благополучие (как правило, сопровождающееся повышенной «чистотой» жизни) приводят к определенным заболеваниям (рис. 3). Типовой аристократ викторианской эпохи обязательно имел несколько «светских» заболеваний, таких, как «сенная лихорадка» или, как мы зовем ее сейчас, аллергия на пыльцу. Более серьезным «заболеванием богатых» стал диабет первого типа [2], который был бичом «благополучного общества» до открытия целебных свойств инсулина.

Рисунок 3. Обратное отношение между частотой инфекционных заболеваний и частотой иммунных расстройств с 1950 по 2000 годы. а — Изменение относительного количества заболевших различными инфекционными заболеваниями. б — Относительный рост заболеваемости аутоиммунными заболеваниями за тот же период.

Заболевания эти возникли в истории человечества внезапно и довольно-таки недавно — 200 лет назад они либо отсутствовали, либо были столь редки, что не оставили следа в медицинской литературе. Наличие связи между возникновением этих заболеваний и условиями жизни больных впервые свел воедино Дэвид Стракан в 1989 году в короткой заметке, где он постулировал «гигиеническую гипотезу» [3]. Он отметил, что сенной лихорадке больше подвержены те люди, у которых было меньше братьев и сестер в детстве. Стракан предположил, что устойчивость к сенной лихорадке передается с детскими инфекциями от сиблинга к сиблингу и является следствием сниженной гигиены.

Впоследствии многие исследователи показали то же самое на примере других аллергий и аутоиммунных реакций. К примеру, если детям из неблагополучных по гигиене регионов вроде Чили или Тайланда провести европейскую программу дегельминтизации, у них букетом высыпают аллергии [4].

Наверное, самым интересным примером тут является история с рассеянным склерозом [5–8]. Ученые решили посмотреть, что происходит, когда больной этим страшным заболеванием заражается гельминтами, и начали искать инфицированных червями пациентов с РС. Результаты были ошеломляющи. У пациентов, которые заражались определенными гельминтами (например, власоглавом Trichuris trichiura) течение заболевания практически останавливалось [6]. Во время инфекции у них на 95% снижалось количество новых бляшек в мозге (рис. 4). Результат, недостижимый ни одним современным методом терапии! Если же по каким-то причинам гельминтов требовалось удалить (например, развивалось острое воспалительное поражение кишечника), болезнь возобновлялась с той стадии, на которой остановилась при инфекции.

Рисунок 4. График появления новых бляшек в мозге (когортное исследование 2011 года). Круги — неинфицированные гельминтами пациенты, квадраты — инфицированные, треугольники — инфицированные, но вылеченные от гельминта (момент излечения показан черной стрелкой).

Можно сказать, власоглав поддерживал здоровье этих людей, позволяя им вести нормальный образ жизни, пока они позволяют ему жить внутри себя. Так что же происходит? Как черви справляются с задачей, с которой не способна справиться современная медицина? Для ответа на этот вопрос нам придется разобраться, как же работает наш иммунитет.

Иммунный ответ

Иммунная система призвана защищать организм от внутренних и внешних врагов. Внешними врагами являются вирусы, бактерии, простейшие и черви, которые постоянно попадают в наш организм и уничтожаются на дальних рубежах. Внутренними врагами являются раковые клетки, а также клетки, зараженные вирусами или внутриклеточными бактериями.

Ключевые для иммунитета понятия — «антиген» и «воспаление». Антиген — это какая-либо молекула, которую способна узнать и атаковать иммунная система. Практически что угодно может быть антигеном. Воспаление же — это реакция ткани на повреждение или опасность такого повреждения. Молекулы, запускающие воспаление, называются провоспалительными, а блокирующие его — противовоспалительными.

Когда паразит попадает в организм, первым делом его встречает врожденный иммунитет, клетки которого (макрофаги) есть во всех тканях. Антигеном в данном случае служат нехарактерные для нашего организма молекулы — клеточная стенка бактерий, двухцепочечная РНК некоторых вирусов, свободно плавающая в межклеточном пространстве наша ДНК и так далее. При обнаружении пришельцев, клетки врожденного иммунитета пытаются их уничтожить, параллельно выделяя провоспалительные молекулы (рис. 5). Воспаленная ткань блокирует выход паразита из места проникновения в остальной организм и привлекает новые клетки иммунитета к месту повреждения.

Рисунок 5. Фагоцит пожирает бактерии.

Если врожденному иммунитету не удается уничтожить захватчиков, в дело вступает адаптивный иммунитет. Происходит это отнюдь не сразу: активации адаптивного ответа предшествуют 3–4 дня подготовки в лимфоузлах (при этом лимфоузлы увеличиваются в размерах, что является признаком инфекционного заболевания). Начинается все с того, что некоторые из клеток врожденного иммунитета прибывают в лимфоузел, неся на себе антигены из места поражения. Антигенами в данном случае выступают короткие (от 8 до 20 аминокислот) пептиды из белков инфекционного агента и окружающих тканей. По сути, макрофаг (или специализированный активатор адаптивного иммунитета — дендритная клетка) просто захватывает из места воспаления образцы растворенных белков, ошмётков паразита и погибших клеток и приносит в лимфоузел.

В лимфоузле его встречают наивные (неактивированные) клетки адаптивного иммунитета — Т-лимфоциты. Каждый лимфоцит, выйдя из места своего формирования, несет на себе уникальный рецептор, который формируется путем направленного внесения мутаций в геном. Заранее неизвестно, может ли этот рецептор распознать какой-либо антиген, но его вариантов так много (по некоторым оценкам, у нас может быть до 10 48 разных типов этого рецептора, но большая часть их будет нефункциональна), что в течение нескольких часов в лимфоузле обнаруживается как минимум несколько клеток, способных распознать антигены паразита. Затем эти клетки делятся, активируются и отправляются в поврежденную ткань, где отыскивают свои антигены и уничтожают как самих захватчиков, так и зараженные клетки, если мы говорим о вирусе или внутриклеточной бактерии (рис. 6).

Рисунок 6. Т-лимфоциты (красные) убивают раковую клетку (синяя) своего же организма. После получения сигнала раковая клетка начинает распадаться на небольшие пузырьки, которые затем съедят клетки врожденного иммунитета.

Иммунологическая толерантность

Иммунная система — единственная из систем организма, в чью задачу входит уничтожение других живых существ — отдельных клеток или многоклеточных организмов. Причем наши собственные клетки тоже часто должны уничтожаться, если они заражены вирусом, бактерией или превратились в раковые. При этом необходимо избегать иммунного ответа на нормальные клетки. Если такой ответ развивается — возникает аутоиммунное заболевание.

Чтобы этого избежать, в нашем организме есть система создания иммунологической толерантности — защиты «своего» от иммунитета. Центральная толерантность заключается в уничтожении в процессе развития тех Т-лимфоцитов, которые мутировали свои рецепторы так, что они могут узнать и атаковать свои антигены. Часть таких лимфоцитов из убийц превращается в защитников (так называемые регуляторные Т-лимфоциты) — они узнают заведомо «свой» антиген и подавляют любой иммунный ответ против него.

Периферическая толерантность возникает, когда Т-лимфоцит распознает антиген в лимфоузлах, но никакого воспаления в месте, откуда этот антиген попал в лимфоузел, нет. Напротив, высока концентрация противовоспалительных молекул. Такой лимфоцит опять-таки или уничтожается, или превращается в регуляторный.

Паразиты и симбионты

Миллиарды лет эволюции крупные многоклеточные организмы были домом и едой для более мелких одноклеточных и многоклеточных. Человек тут не исключение — ведь мы являемся как хорошим источником пищи, так и отличным защитником для всего, что сумеет поселиться внутри нас или на нас.

Эволюция поделила этих сожителей на 2 большие группы — паразиты и симбионты. Паразиты делают ставку на быстрое размножение. У них есть возможность подавления врожденного иммунитета, а пока адаптивный активируется, они уже успевают размножиться за счет наших ресурсов и передать инфекцию дальше. Так действует, например, вирус гриппа или бактериальная пневмония.

Симбионты же научились подавлять как врожденный, так и адаптивный иммунитеты. Для этого им пришлось умерить свои аппетиты — если клетки организма постоянно повреждаются, то никакие уловки не смогут предотвратить активацию иммунитета. Потому они поселились на поверхностях нашего тела, прежде всего на поверхности ЖКТ, где они получают лишь часть нашей пищи, но не покушаются на сам организм.

Помимо этого, они научились подавлять воспаление, выделяя вещества, которые похожи на наши противовоспалительные молекулы. Макрофаги врожденного иммунитета, столкнувшись с такими бактериями, могут почувствовать антигены клеточной стенки, но не активируются, так как подавлены противовоспалительным фоном вокруг.

Третьим механизмом защиты стала антигенная мимикрия. Для адаптивного иммунитета основным антигеном являются пептиды из белков. И многие наши симбионты в ходе эволюции поменяли свой белковый состав так, чтобы в нем был максимум пептидов, похожих на наши. Таким образом они встают под защиту регуляторных лимфоцитов. Этот механизм характерен для всех видов наших сожителей — бактерий, червей (рис. 7), вирусов и так далее.

Рисунок 7. Власоглав — один из гельминтов, активно изучаемых в рамках гигиенической гипотезы.

В течение миллионов лет каждая особь нашего вида, рождаясь, сразу же вступала в контакт с симбионтами, населявшими кожу, слизистые и кишечники своих собратьев. Со временем организм научился извлекать выгоду из такого постоянного неустранимого сосуществования. В частности, способность бактерий и червей создавать сильный противовоспалительный фон в месте своего обитания стала за это время ключевым фактором создания периферической толерантности. Она распространилась как на антигены самих сожителей, так и на сопутствующие им — антигены пищи (в кишечнике), пыли и пыльцы (в легких) и собственного организма (те самые антигены, которые сожители развили в ходе антигенной мимикрии).

И снова гигиеническая гипотеза

Внимательный читатель уже смог уловить, где тут связь. Особенность второго эпидемиологического перехода состоит в том, что мы с вами чисты, как никогда прежде, лишены практически всех червей и многих патогенов. Ребенок видит свою первую грязь или лужу отнюдь не в первые дни жизни, как раньше. Антибиотики и правила гигиены, центральное водоснабжение и мытье асфальта шампунем несомненно сделали нашу жизнь лучше. Но незаметно для себя вместе с «грязью» мы также начали устранять из своей жизни и часть тех самых симбионтов, червей и бактерий (а по мнению некоторых ученых — и некоторых вирусов), которые помогали нам создавать толерантность к собственному организму и аллергенам окружающей среды.

Уже сейчас мы имеем доказательства того, что заражение некоторыми видами симбиотической флоры ведет к снижению частоты многих аутоиммунных заболеваний [9], [10]. Это как раз та самая флора, которая широко представлена в странах третьего мира и почти не представлена в развитых странах. Пример с «остановкой» рассеянного склероза лишь самый яркий, но таких примеров намного больше. Показано, что у пациентов, зараженных таким ныне изгнанным «паразитом», повышается количество регуляторных Т-клеток, возрастает концентрация противовоспалительных молекул [9]. Изгнание симбионта возвращает все вспять. У некоторых симбионтов выявлена сильная связь с диабетом, у других — с рассеянным склерозом и так далее.

Особенно сильно на риск развития таких заболеваний влияет первый год жизни. Если в этот период ребенок оказывается в деревне, проводит некоторое время в больших группах сверстников (в больнице или в детском саду) и вообще чаще встречается с инфекциями — риск развития аутоиммунных заболеваний серьезно снижается [11], [12].

Разумеется, не только микробиом (совокупность всех симбиотических микроорганизмов конкретного человека) [13] и гельминты влияют на риск развития аутоиммунных и аллергических реакций. Есть и генетическая предрасположенность, и условия, в которых человек впервые встречается с тем или иным внешним антигеном. Есть некоторые микроорганизмы, которые не защищают, а, напротив, провоцируют аутоиммунные заболевания. Например, стрептококк способен вызывать ревматизм, а некоторые стафилококки производят суперантиген, который неспецифически запускает все клоны Т-лимфоцитов с любым рецептором — это тоже может привести к аутоиммунным заболеваниям.

Но исключения лишь подтверждают правило. Способность симбионтов и паразитов влиять, позитивно или негативно, на развитие аутоиммунных заболеваний — уже доказанный факт. Что делать с этой информацией, врачи и ученые пока не знают. Мы пробовали получать гомогенаты червей и использовать их в качестве лекарства [14]. Это не сработало. Иммунологи выясняют механизмы, с помощью которых черви достигают того, что недоступно всем врачам мира, а врачи и фармацевтические компании разрабатывают инновационные методы терапии. По состоянию на 2015 год во всем мире проводилось свыше 20 клинических испытаний «гельминтной терапии», в ходе которой пациенты принимают дозированную, полученную в стерильных условиях лучших фармпроизводств суспензию живых яиц глистов (табл.) [15]. Несмотря на неплохие результаты [16], проблемы все же остаются [4]. Например, часто гельминтов приходится удалять из-за развивающегося воспалительного заболевания кишечника. Но лучшего варианта у нас пока нет.

О ревматоидном артрите рассказано в статье «Ревматоидный артрит: изменить состав суставов» [17], а псориазу на «Биомолекуле» посвящен целый спецпроект — «Псориаз». — Ред.

Что же делать нам, простым смертным, пока ученые по кусочкам разбирают эту тайну и ищут решение? Начать стóит со снижения маниакального стремления к чистоте во всем. Я не предлагаю не мыть руки перед едой. Но довольно часто в последнее время мы перегибаем палку. Антибиотики при каждом чихе, асептические спиртосодержащие гели каждые 10 минут, антибактериальное мыло вместо обычного в ванной. Все эти меры способны спасти вас от эпидемии. Но каждодневное их применение, особенно детьми, способно нанести куда больший урон, чем грипп или пищевое отравление.

Источник