Чем опасна хеликобактер пилори в желудке

Бактерия хеликобактер пилори

7 февраля 2018

Многие желают узнать, как передается и лечится хеликобактер пилори – опасная бактерия, живущая в желудке, виновница хронического гастрита, эрозий, язв и даже рака желудка.

Что это за бактерия?

Как же воздействует хеликобактер на желудок? Уничтожает париетальные (пристеночные) клетки слизистой (внутренней) оболочки желудка, выбрасывая ядовитые продукты – токсины. Защитные клетки крови – нейтрофилы, лимфоциты и другие, преследуют вредителя, пытаясь уничтожить и его, и измененные париетальные клетки – возникает воспаление. Количество защитной слизи на участке пребывания бактерии заметно снижается, на измененный участок стремительно воздействует соляная кислота, усугубляя неизменное воспаление слизистой. Это проявляется болью в желудке «под ложечкой», изжогой, отрыжкой, налетом на языке, неприятным запахом изо рта, постоянной тошнотой, то есть симптомами хронического гастрита. Хроническое длительное воспаление слизистой оболочки желудка приводит к изменению ее клеток, вплоть до развития рака желудка.

Так что же теперь и в кафе со своей посудой ходить? К счастью, хеликобактер не устойчивая бактерия и обработки посуды в посудомоечной машине достаточно, чтобы ее уничтожить. Хорошие рестораны и кафе конечно оборудованы такими машинами, и посещать их можно без риска заражения.

Как узнать, есть ли у меня инфекция хеликобактер пилори?

У меня выявлен хеликобактер пилори – что делать?

При выявлении положительного анализа на хеликобактер пилори нужно обратиться за консультацией к гастроэнтерологу или терапевту. В лечении инфекции используются антибиотики, и назначает их только врач.

Можно ли вылечить хеликобактер приемом препарата де-нол, как показывают в рекламе, или народными средствами? Полностью избавиться от инфекции хеликобактер пилори можно только определенными антибиотиками.

Нужно ли мне травить себя антибиотиками, если меня ничего не беспокоит, а результат анализа на хеликобактер положительный? Инфекция может и не беспокоить, в 70% случаев так и происходит, гастрит годами протекает «молча», но через несколько лет вследствие вялотекущего воспаления возникает атрофия слизистой оболочки и нельзя исключить ее переход в рак желудка. В каждом конкретном случае решение о проведении лечения принимает лечащий врач.

Инфекция хеликобактер пилори очень распространена среди населения, есть ли смысл в лечении, если потом можно повторно заразиться? Да, повторное инфицирование возможно, но происходит не часто – примерно 6 человек из 100 пролеченных приобретают инфекцию вновь при несоблюдении правил профилактики. Они очень просты – мыть руки перед едой, не пробовать чужую еду, не есть в сомнительных забегаловках, где нет уверенности в правильной обработке посуды, не целовать не очень близких людей. Важно также при выявлении инфекции хеликобактер пилори проверить на нее всех членов семьи, начиная с подросткового возраста, и в идеале – пролечиться одновременно всем инфицированным. Детей, если ничего не беспокоит, лечат с подросткового возраста – с 12-13 лет. Если ребенок жалуется на боли в животе или тошноту, то обследование и лечение проводят по показаниям в более раннем возрасте.

Люди очень часто жалуются на обострение гастрита. А ведь во многих случаях его можно вылечить, избавившись от бактерии, которая вызвала воспаление желудка. Если инфекцию оставить без внимания, со временем, гастрит перейдет в атрофический. Тогда пациенту нужно будет минимум раз в год брать биопсию в 5-7 местах желудка, чтобы не пропустить рак.

Источник

Хеликобактер пилори

Хеликобактер пилори – это бактерия, которая находится в желудке, и для своего роста требует присутствия кислорода в атмосфере или питательной среде. Название происходит от выделенного рода схожих бактерий Helicobacter, а слово pylōri в названии является формой родительного падежа от «pylōrus» (привратник желудка, циркулярный жом, перекрывающий проход из желудка в двенадцатиперстную кишку), которое, в свою очередь, происходит от др.-греч. πυλωρός, означающего буквально «привратник».

История

Впервые об этих микроорганизмах упоминается еще в 1875 году в Германии. Затем в Польше, Италии и России ученые независимо друг от друга пытались работать и исследовать этот новый тип микроорганизма, живущий в слизистой желудка.

Хеликобактер был выявлен, выделен и культивирован в начале 1980-х годов двумя австралийскими учеными – Робином Уорреном, который затем провёл дальнейшие исследования её вместе с Барри Маршаллом.

Чем опасен для человека хеликобактер пилори?

В многочисленных работах было показано, что хеликобактер присутствует у пациентов с хроническим гастритом и язвенной болезнью желудка – заболевания, которые ранее не считались инфекционного происхождения. Он также связан с развитием язв двенадцатиперстной кишки и раком желудка.

Вреден или полезен хеликобактер пилори?

Однако, у более чем 80% из носителей хеликобактер ( Helicobacter pylori) не вызывает симптомы болезней. Это родило предположение, что бактерия может играть важную роль в естественной экологии желудка. Некоторые специалисты считают, что его присутствие в организме необходимость для полноценного функционирования нашего организма. И только в момент снижения нашего иммунитета происходит активация хеликобактера, как патогенного микроорганизма. Включаются механизмы, которые приводят к болезням желудка. Неспроста ранее считалось, что язва желудка и гастрит обостряются сезонно – в осенне-весенний период. Осенью люди часто простывают, весной – часто развивается нехватка витаминов. Вот вам и сезонное снижение иммунитета, которое и приводило к «обострениям» заболеваний желудка.

Распространенность

Хеликобактер пилори является наиболее распространенной бактериальной инфекцией во всем мире, при этом более половины населения мира являются носителями этой бактерии в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. В то время как заболеваемость снижается в западных странах (например, в США 20% населения заражено хеликобактером), инфекция Helicobacter pylori широко распространена в развивающихся странах (по разным оценкам в России до 80% населения являются носителями хеликобактера). При отсутствии целенаправленной антимикробной терапии колонизация обычно длится десятилетиями.

По материалам Landes Bioscience (Austin, TX USA)

Источник

ТАК ЛИ ОПАСЕН ХЕЛИКОБАКТЕР?

В борьбе за выживание

Считается, что в активе Хеликобактера целый букет болезней. Острый и хронический гастрит, в том числе эрозивный, дуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, всё больше данных, что хроническое воспаление слизистой является одной из главных причин развития рака и злокачественной лимфомы желудка.

Быстрый и проворный

В 1982 году Уоррен и Маршал представили научному миру свою теорию, которая шла в разрез с укоренившимися мнением, что «язву» вызывают стрессы, курение, алкоголь, неправильное питание и нарушение иннервации желудка. Инфекционная природа язвенной болезни была встречена учёными всего мира «в штыки». Чтобы доказать свою правоту, Маршалл в условиях эксперимента выпил культуру Helicobacter pylori, а через неделю у него возникли симптомы острого гастрита. Курс антибиотиков полностью излечил учёного за 2 недели. А в 2005 году Уоррен и Маршалл получили за своё открытие Нобелевскую премию по медицине и физиологии.

Из блефа в аксиому

Я иду искать

подготовка к гастроскопии с биопсией на Helicobacter pylori:

-Гастроскопия с тестом на Хеликобактера предусматривает 3-х дневную диету с исключением продуктов, раздражающих пищеварительный тракт (нельзя жареные, копченые, соленые, жирные и острые блюда).

-Запрещаются газированные напитки, кофе, алкоголь. Желательна диета на основе легкоусвояемых продуктов (каши на воде, отварное мясо, йогурты, овощные салаты и т. д.).

-Последний прием пищи – не позднее, чем за 12 часов до проведения гастроскопии.

-За 3 часа до начала исследования необходимо отказаться от сигарет. За 2 часа до процедуры следует прекратить приём жидкости и лекарств.

— перед процедурой не следует чистить зубы, применять ополаскиватели или освежители для полости рта, а также жевательные резинки.

Лечим всех или есть исключения?

Данные многочисленных исследований показали, что распространённость Хеликобактера очень высокая, им инфицированы до 50 процентов населения развитых стран. Но болеют далеко не все: в 90 процентах случаев бактерия не оказывает на слизистую желудка значимого воздействия, симптомы гастрита или язвы отсутствуют. Значит, у остальных защитные свойства слизистой оболочки выражены настолько хорошо, что продукты жизнедеятельности бактерии для неё не опасны.

И наоборот: у больных с язвенной болезнью желудка Хеликобактер обнаруживается в 50 процентов случаев, с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки – около 60. Значит, существуют и другие причины для поражения слизистой и об абсолютном доминировании Хеликобактера речь не идёт.

Как же поступить тем, кто страдает от хронического гастрита или язвенной болезни, или узнал о наличии Хеликобактера случайно, в ходе обследования?

Принятие правильного решения во многом зависит от специалиста, к которому вы обратились. Врач с современным взглядом на проблему назначит лечение в том случае, если Хеликобактер не просто присутствует на слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки, но и вызывает явные симптомы повреждения слизистой в виде острого или хронического гастрита, гастродуоденита, эрозий или появления язвенного дефекта. Именно поэтому гастроскопия с биопсией считается сегодня «золотым стандартом» диагностики, ведь с её помощью можно и Хеликобактер обнаружить, и состояние слизистой оценить.

Иногда может быть полезен

Получены данные, что людям с пониженной кислотностью бактерии причиняют меньше вреда, возможно, уменьшая количество вырабатываемой уреазы, у некоторых бактерию под контролем долгие годы держит иммунитет, и она не в силах реализовать все свои патогенные свойства. Тем более, в последнее десятилетие начали появляться данные, свидетельствующие об отрицательном эффекте тотальной стерилизации пациентов от Хеликобактера.

Так, в экспериментах на грызунах доказано, что инфицирование их Хеликобактером приводило к значительному уменьшению симптомов бронхиальной астмы. Если же мышей излечивали с помощью антибиотиков, симптомы астмы снова усиливались.

Крупный эксперимент, проходивший в течение 12 лет и включающий в себя более 10 тысяч испытуемых, показал, что наличие в организме Хеликобактера с цитотоксин ассоциированным геном (один из штаммов бактерии) в 2 раза снижает риск заболеть раком лёгких или получить ишемический инсульт, хотя и несколько увеличивает вероятность рака желудка.

Доказано, что Хеликобактер стимулирует работу иммунной системы, в частности Т-хелперов, играющих важную роль в профилактике аутоиммунных заболеваний.

ВЫВОДЫ ЗДОРОВЬЯ:

-Хеликобактер живёт рядом с человеком более 15 тысяч лет и населяет желудки практически половины из нас. За это время многие мирно с ним сосуществуют.

-Нередко либо слишком агрессивный штамм бактерии, либо слабые защитные механизмы слизистой, а чаще сочетание этих факторов, приводят к развитию воспаления слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки.

-Большинство случаев язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки по-прежнему связаны с Хеликобактером, при обнаружении язвы с большой долей вероятности потребуется пройти курс антибиотиков.

В 1% случаев длительное инфицирование Хеликобактером заканчивается развитием рака желудка.

Стопроцентной точностью обладает лишь один тест – гастроскопия с биопсией на Хеликобактер (так называемый HP –тест).

Многие специалисты считают положительным свойством Хеликобактера его способность противостоять другим кишечным инфекциям.

Cреди способов заражения Хеликобактером не только поцелуи и использование общей посуды с инфицированным, но и занос бактерий с помощью медицинских инструментов. Поэтому важно быть уверенным в хорошей дезинфекции гастроскопов, например, записаться на исследование в утренние часы.

Источник

Чем грозит организму бактерия хеликобактер пилори и когда нужно обращаться к врачу

Не вооружен, но очень опасен

Что важно знать о бактерии Helicobacter pylori и какими проблемами со здоровьем она грозит

О хеликобактере пилори — одной из причин гастрита, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки — слышали многие. Однако задумывается о ее вреде для организма все равно не каждый. Между тем избавиться от проблемы можно еще до наступления серьезных последствий. Как это сделать и почему инфекцию обязательно нужно лечить, мы поговорили с доцентом 2-й кафедры внутренних болезней ­­БГМУ, кандидатом медицинских наук Николаем Капраловым.

Что такое хеликобактер

Хеликобактер пилори — чрезвычайно агрессивная спиралевидная бактерия, поражающая антральный отдел желудка (нижний отдел, где измельчается пища. — Прим. ред.) и луковицу двенадцатиперстной кишки. На конце бактерии четыре жгутика, которыми она просверливает слизистую для внедрения в более глубокий — подслизистый слой. Со временем этот «умный» микроорганизм может менять форму, становиться жгутикоподобным или шаровидным, однако принцип действия остается прежним. Хеликобактер вырабатывает чрезвычайно токсичные вещества, которые формируют воспалительный процесс в слизистой оболочке желудка: он приводит к гастриту и язве.

Однако человек с гастритом или язвой необязательно заражен хеликобактером пилори. Такие проблемы с ЖКТ могут начаться и по другим причинам: например, из-за приема лекарств — нестероидных противовоспалительных препаратов вроде аспирина и анальгина, гормональных кортикостероидов и многих других. Причиной может быть и сильный стресс. А еще ожоговые травмы.

Как определяют инфекцию

Чтобы выяснить причину, гастроэнтерологи советуют пройти эндоскопию. Процедура позволяет осмотреть желудок и пищевод с помощью специального зонда — трубки с видеокамерой. Наличие хеликобактера покажет биоптат слизистой оболочки, взятый во время процедуры. В результате пациент получит данные анализа, где наличие бактерии отмечают плюсом.

— Количество плюсов, которое написано в заключении, указывает на количество бактерий. Если в поле зрения микроскопа при исследовании биоптата — 20 микроорганизмов, ставят один плюс. Два — от 40 до 60. Больше 60 — уже три плюса, — рассказывает Николай Капралов.

При этом для лечения и успешности выздоровления количество микроорганизмов совсем не важно, считает эксперт. В любом случае проводится типичная терапия — назначаются антибиотики.

— Они иногда приводят к аллергии, еще чаще — нарушению микрофлоры кишечника, что грозит диареей, — предупреждает эксперт. — Именно поэтому принимать самостоятельно лечение нельзя.

Есть и другие методы выявления хеликобактера: например, дыхательный тест. Его точность — 85 процентов. При этом нужно знать: через дыхание в специальный прибор врач может только предположить наличие инфекции, а окончательный вывод получится сделать только после биопсии. Также метод идеально подходит для того, чтобы определить, осталась ли инфекция после курса лечения. Для выявления хеликобактера можно сдать анализ крови. Он наименее информативный — 60—80 процентов, но тоже довольно популярен.

Пути передачи

Заразиться хеликобактером несложно. Один из самых распространенных путей — через плохо обработанную посуду. Знаете, почему в кафе и ресторанах после мытья ее помещают в сухожаровой шкаф? Все по той же причине. В домашних условиях лучше всего подойдет посудомоечная машина: высокая температура, которую может обеспечить прибор, хорошо дезинфицирует. В семьях, где подобной техники нет, можно выйти из положения, используя личную посуду для каждого. При условии, конечно, что хеликобактер диагностирован у кого-то из близких. Просто так делить всю посуду на твою-мою необязательно.

Возможность заразиться в домашних условиях всегда выше. Бактерия с большой долей вероятности проникнет в ваш организм, если вы случайно воспользуетесь чужой зубной щеткой или прикоснетесь к лицу полотенцем, которым до этого вытерся болеющий родственник. О привычке целовать в щечку при встрече тоже лучше на время забыть, если партнер заражен, так можно случайно коснуться губ, а это один из путей передачи инфекции.

— Курс лечения предполагает соблюдение множества условий. Важно контролировать все, что касается общения с близкими, особенно жестко, ведь на кону и их здоровье, — считает Николай Капралов. — Недавно, например, наблюдал такую картину: женщина с еще недолеченной язвой, причина которой — хеликобактер пилори, встретилась с дочерью в отделении гастроэнтерологии и по привычке поцеловала ребенка в губы. Таким образом инфекция могла передаться и дочери, но пациентка об этом вряд ли задумывалась.

У некоторых людей есть и другие опасные привычки. За обеденным столом можно увидеть, как девушка пробует еду из тарелки парня, мама доедает за ребенком. Все эти причины в перспективе приводят к возможному заражению хеликобактером.

Варианты лечения

Для терапии существует несколько схем, включающих прием минимум двух антибиотиков два раза в день с мощным антисекреторным препаратом в течение 14 дней. Если не срабатывает первая схема, назначают вторую. Не дает эффекта — есть резервная, третья. Окончательно избавиться от инфекции можно, строго выполняя назначения врача.

При этом каждый год Совет по лечению уточняет рекомендации относительно терапии от хеликобактера. Какие именно антибиотики, какие дозы, их количество в течение дня и продолжительность лечения описываются в протоколах, которые направляют гастроэнтерологам Европы после проведения симпозиума в Маастрихте. Лучшие наработки эксперты предлагают в своих докладах. Впоследствии схемы лечения приходят к общему знаменателю и утверждаются для применения.

В 1970-х считалось, что гастрит и язву желудка вызывают исключительно стрессы. Количество заболевших при этом неуклонно росло: статистика тех лет свидетельствует о 8 процентах больных по всему миру, но вылечить их считалось невозможным. Спасение для пациентов появилось только после открытия, сделанного двумя австралийскими учеными. Профессор Уоррен и профессор Маршалл предположили: гастрит и язву вызывает бактерия хеликобактер пилори. Чтобы доказать свою правоту, абсолютно здоровый профессор Маршалл выпил суспензию с большим количеством телец хеликобактера пилори. Уже через неделю в его желудке и двенадцатиперстной кишке появились эрозии. Теория была доказана. В 2005 году за это открытие исследователи удостоились Нобелевской премии.

Есть мнение, что хеликобактер пилори вызывает рак желудка. Так ли это и в каких случаях? На самом деле далеко не всегда, утверждают онкологи. Но взаимосвязь есть. Это, в частности, касается аденокарциномы, причиной которой до недавнего времени считали канцерогенные вещества.

По данным ВОЗ, хеликобактером пилори в Беларуси инфицировано до 70 процентов людей. Проблема существует и в России, где заражено 60—80 процентов взрослого населения. Лидирует по распространенности инфекции — Африканский континент — 90 процентов, а меньше всего зараженных — в США, Канаде и Австралии — около 40 процентов.

Источник

Противник из хеликобанды: кто он?

На рисунке — вооруженный противник, хеликобактер собственной персоной. Пришедший на сигнал о помощи Т-лимфоцит еще не знает, на что он способен.

рисунок автора статьи

Автор

Редакторы

Статья на конкурс «Био/Мол/Текст»: Helicobacter pylori — патоген, который у человека ассоциируется с гастритом, язвой и прочими пагубными влияниями на слизистую желудка, в том числе раком. Молекулярный патогенез данной инфекции описан, и в то же время запутан. Кроме того, протекание болезни связано с другими патологиями. Например, бронхиальной астмой и тромбоцитопенической пурпурой. Недавно ученые раскрыли механизм, который бактерия использует для регуляции своей патогенности. Все эти звенья мы постараемся разобрать в данном обзоре. Правда, вместо отпечатков пальцев и случайно оставленной пуговицы в нашем распоряжении будут экспериментальные данные.

Конкурс «Био/Мол/Текст»-2021/2022

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «Био/Мол/Текст»-2021/2022.

Партнер номинации — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.

Генеральный партнер конкурса — международная инновационная биотехнологическая компания BIOCAD.

Генеральный партнер конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Всякий преступник непременно делает
какую-нибудь оплошность и выдает себя.
Оскар Уайльд. Портрет Дориана Грея

Досье преступника

Helicobacter pylori — грамотрицательная спиралевидная бактерия. Она относится к семейству Helicobacteraceae, имеет несколько жгутиков, обеспечивающих перемещение клетки по слизистой желудка. Исходя из физиологических свойств, H. pylori является микроаэрофилом — микроорганизмом, растущим при низких концентрациях кислорода в среде, что частично объясняет место его колонизации. Важное биохимическое свойство этой бактерии — уреазная активность, то есть способность ферментативно расщеплять мочевину. Это нужно для защелачивания среды.

Уреазный тест для диагностики инфекции хеликобактера

Уреазная активность имеет в первую очередь диагностическое значение: быстрый уреазный тест позволяет зафиксировать сдвиг pH среды желудка в щелочную сторону. Для его проведения пациент выпивает раствор мочевины с изотопом углерода 13 C. Поскольку уреаза расщепляет мочевину до аммиака и углекислого газа, изотоп углерода будет содержаться в последнем при наличии инфекции. После взятия выдыхаемого воздуха в нем смотрят отношение углекислого газа с изотопом к обычному.

По данным метаанализа 2017 года [1] более половины населения планеты являются носителями хеликобактерной инфекции: среди 14 006 публикаций с 1970 по 2016 год, посвященных H. pylori, был произведен тщательный отбор всех случаев. Картину распространения можно увидеть на рисунке 1.

Рисунок 1. Распространенность инфицирования H. pylori на континентах. Бордовым цветом обозначены максимально инфицированные регионы и части света — большая часть Евразии, Бразилия, страны Центральной Африки.

CagA — опасное оружие

Рисунок 2. Схема PAI у H. pylori. Зеленым цветом обозначены внутренняя и наружная мембраны микроба с периплазматическим пространством между ними. В мембраны встроен белковый комплекс системы секреции IV типа, благодаря которой CagA попадет в эпителиоцит желудка.

Один в поле воин

Условно процесс инфицирования человека хеликобактером можно разделить на три основные стадии — активная фаза, стационарная фаза и фаза колонизации. В активную фазу бактерия быстро передвигается при помощи своих жгутиков в пилорический отдел желудка. Уреаза, о которой говорилось выше, сдвигает pH в сторону щелочного. Затем происходит связывание со специфическими рецепторами, в том числе фукозосвязывающим рецептором. CagA проникает в клетку, а микроб начинает колонизацию, после чего цикл повторяется вновь и вновь, индуцируя воспаление и другие дегенеративные процессы [4].

Именно из-за фукозосвязывающего рецептора микроб представляет бóльшую опасность для людей с первой группой крови по системе AB0 [5]. А все дело в том, что антиген Льюиса эритроцитов является одним из рецепторов, способствующим адгезии хеликобактера. Результаты очередного метаанализа показывают, что H. pylori имеет такое сродство только в этой группе крови и при этом не связан с другими и резус-фактором [6].

Улики — новые и не очень

Есть большое число публикаций, где описана роль матриксных металлопротеиназ в возникновении воспаления при инфицировании человека различными микроорганизмами — например, Pseudomonas aeruginosa [7] или Borrelia burgdorferi [8]. Матриксные металлопротеиназы (MMP) — это ферменты, которые разрушают внеклеточный матрикс. Они классифицируются по своей субстратной специфичности. Например, коллагеназы разлагают коллаген, эластазы — эластин. Исследование на клеточной линии AGS (клетки человеческой аденокарциномы желудка) и других клеточных линиях показало, что синтез MMP-7, MMP-1, MMP-25 и, в частности, MMP-10, повышается в ответ на присутствие микроба [9]. В клетках AGS уровень мРНК измеряли при помощи RT-qPCR (reverse transcription quantitative polymerase chain reaction) — ПЦР с использованием обратной транскриптазы. Уровень MMP-10 также определили путем вестерн-блоттинга. Если вы еще не знакомы с данными методами, прочитать о них можно здесь [35]. Однако я сделаю акцент на исследовании, где эксперименты проводились на мышах и биологическом материале пациентов с инфекцией H. pylori [10].

Рисунок 3. Индукция MMP-10 в ответ на H. pylori детектируется различными иммунологическими методами.
а — В образцах, обведенных прямоугольниками, представлены матриксные металлопротеиназы, уровень которых был зафиксирован антителами. Невооруженным глазом видно, что образцы с MMP-10 самые яркие из представленных.
б — Уровень продукции MMP-10 по результатам qPCR в группе инфицированных пациентов (n = 65) выше, чем в контрольной (n = 40).
в — Корреляция между уровнем синтеза MMP-10 и колонизацией микроорганизма, измеренной в логарифме от количества 16S рДНК на 1 нг ДНК хозяина.
г — Уровень производства MMP-10 высок в группе с H. pylori дикого типа (n = 34), но при этом разница между контрольной группой (n = 40) и группой со штаммом без CagA (n = 31) очень мала.
д — У мышей с инфицированием патогенным штаммом синтез MMP-10 сначала растет, а затем снижается после девятой недели, а при инфицировании △cagA, то есть штаммом с нокаутом этого гена, (по 5 мышей на группу) незначительно колеблется относительно контроля.
е и ж — Уровень MMP-10 сравнили в этих группах также на вестерн-блоттинге и иммуногистохимии соответственно. Результаты говорят сами за себя!

На рисунке 3D можно увидеть, что уровень синтеза MMP-10 возрастает в ответ на инфицирование H. pylori, ассоциированного с CagA, а в «непатогенном» штамме этот показатель повышен незначительно. Такой эффект наблюдается и на вестерн-блоттинге (рисунок 3е), а также отчетливо виден при иммуногистохимической окраске (рисунок 3ж) при сравнении всех трех групп среди мышей и пациентов.

Подробнее о методе иммуногистохимии можно почитать в статье «Работа с клетками: автоматизируй и властвуй» [36].

Рисунок 4. Только взгляните на эту красоту! Иммуногистохимия желудочного эпителия (окрашивание антителами и идентификация под флуоресцентным микроскопом).
а — Эпителий желудка человека слева и мыши справа с окрашиванием ядер (DAPI) — синий, H+/K+ATPазы — зеленый (маркер обкладочных клеток), а в красном цвете — наша главная улика, MMP-10.
б — Аналогичное окрашивание, но с нюансом — использовался маркер главных клеток — пепсиноген, на основании чего можно сделать вывод, что содержание MMP-10 высокое в обоих типах клеток.

В самое пекло

Представим себе такую ситуацию: в государстве К. у вас есть магазин и его грабят, срабатывает сигнализация, сигнал SOS сразу доходит до соответствующих органов. При этом в государстве К. очень суровое законодательство, поэтому последним разрешается открыть огонь на поражение. Итог — полуразрушенное дорогое имущество в вашем магазине, зато грабители ушли ни с чем (вернее, вообще не ушли). Примерно такой же сигнал SOS посылает и клетка при неблагоприятной обстановке для привлечения иммунной системы. В роли сигнализации выступают хемокины — белковые молекулы, обеспечивающие хемотаксис (движение, вызванное химическим раздражителем) клеток в очаг воспаления. Но к сожалению, всегда приходится чем-то жертвовать, и такие иммунные «атаки» заканчиваются не лучшим образом и для самой клетки. Соответственно, следующей гипотезой, которую нужно было проверить — связаны ли продукция MMP-10 с продукцией хемокина CXCL 16? Ответ — да. Чтобы понять, какие именно клетки собираются на сигнал, провели проточную цитометрию. Оказалось, что активнее всего по сравнению с другими клетками на место преступления слетаются Т-киллеры. Благодаря проведенному анализу in vitro transwell assay (метод, при котором клетки разделяются проницаемой только для молекул мембраной) исследователи выяснили, что меньше всего клеток мигрирует в лунках с добавлением siRNA против MMP-10.

Рисунок 5. На поле выходит новый игрок — хемокин CXCL16, за которым следуют T-клетки. Клетки AGS проинкубировали с хеликобактером, затем собрали супернатант и переместили в лунку с полупроницаемой мембраной. Миграциию Т-клеток оценивали с помощью метода transwell assay: меньше всего клеток мигрирует в лунках с добавлением siRNA против MMP-10.

А винить-то кого?

Мы постепенно приближаемся к разгадке — каким образом MMP-10 взаимодействует с эпителием желудка и как это приводит к гастриту и язве? Вернемся к исследованию [9]. В статье рассматривается роль сигнального пути EGFR — рецептора эпидермального фактора роста. Основная задача данного пути — стимуляция клеточного роста и дифференцировки. Оказалось, что он связан и с повышением синтеза MMP-10. Как мы уже хорошо усвоили, наиболее эффективный способ проверить, влияет ли та или иная молекула на активность другой — выключить что-то в середине и посмотреть, что будет в конце. Поэтому благодаря ингибированию отдельных белков каскада, исследователи смогли выстроить ось от EGF до MMP-10. Еще в одном раннем исследовании [11] показали, что EGF-зависимый каскад ингибируется белком p38, а вследствие этого снижается производство MMP-1.

Рисунок 6. Сигнальный путь EGFR. После того, как СagA проникает в клетку, он фосфорилируется киназами и вместе с активацией Src-киназы через EGF-зависимый путь увеличивает синтез MMP-10.

Выходит, что на индукцию MMP-10 влияют минимум два фактора — IL-22 со стороны иммунной системы и СagA со стороны хеликобактера. А далее следует то, что мы так долго ждали: MMP-10 взаимодействует с белками собственной защиты организма — β-дефензинами и Reg3. Классическая роль Reg3 заключается в проявлении антимикробной активности, хотя сейчас его рассматривают даже как гормон [12]. В присутствии H. pylori содержание Reg3 падает. При этом на мышах, которые не могут вырабатывать MMP-10 и IL-22, наблюдается противоположный эффект.

Наконец, собрав все улики, мы с чистой совестью можем представить картину, изображенную на рисунке 7. Однако не спешите радоваться, ведь это лишь одно преступление.

Рисунок 7. Схема раскрытого преступления. Продукт гена cagA проникает в эукариотическую клетку и фосфорилируется. В таком виде СagA и IL-22 активируют сигнальный путь EGPR, в результате чего с помощью киназы ERK в клетке повышается продукция MMP-10. Последняя нарушает естественную защиту клетки в лице Reg3a, что усиливает колонизацию хеликобактером. Эпителиоцит посылает сигнал в виде хемокина CXCL 16, что вызывает миграцию T-киллеров и прогрессию воспаления.

Другие орудия

Рисунок 8. VacA хулиганит не меньше CagA. Загадочный внутриклеточный транспорт VacA с тремя возможными путями попадания в митохондрии:
1) Транспорт VacA при помощи VCVs (VacA containing vacuoles).
2) VacA проникает в митохондрии с помощью транспортера.
3) VacA находится между VCVs и митохондриями.

Часто бывает, что если какое-то вещество собирается идти в митохондрии, то явно не с добрыми намерениями. VacA — не исключение: он запускает один из митохондриальных механизмов апоптоза, когда из цепи переноса электронов «вылетает» цитохром C. Как можно уже догадаться, H. pylori с нокаутом vacA намного хуже колонизирует слизистые желудка по сравнению с диким типом [14].

Связь с бронхиальной астмой

На «Биомолекуле» эта тема уже поднималась в обзоре 2017 года [37]. Отрицательная корреляция между антителами к H. pylori и бронхиальной астмой — дело интересное. Проблема в том, что работы на эту тему имеют достаточно противоречивые результаты. Одни исследования подтверждают взаимосвязь вследствие влияния инфекции [20], [21], другие говорят об обратном [22]. В одном из свежих метаанализов по этой теме [23] были взяты случаи 197 детей с ECA (Environment and Childhood Asthma). Оказалось, что дети с титром антител к CagA в двухлетнем возрасте не сталкивались с бронхиальной астмой в 16 лет в отличие от детей без антител в том же возрасте. Однако как всегда есть «но»: гипотеза о том, что H. pylori в раннем детстве предотвращает развитие астмы, не поддерживается статистически. Исследователи подчеркнули, что данный эффект требует дальнейшего подтверждения. Только тогда можно будет смело заявить, что H. pylori помогает бороться с астмой.

Тромбоциту тоже досталось

Если с бронхиальной астмой еще не все понятно, то вот вам реальная жертва — ни в чем не повинные тромбоциты. Оказывается, H. pylori связан с такой патологией как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ITP) [24]. Это аутоиммунное заболевание, при котором в организме вырабатываются антитела к собственным тромбоцитам, что приводит к довольно тяжелым последствиям. В 2010-м обнаружили связь между антителами к CagA и пониженным содержанием тромбоцитов в крови у пациентов с H. pylori, причем количество тромбоцитов приходило в норму при проведении эрадикационной терапии (специальная схема приема антибиотиков для избавления от хеликобактера). Результаты подтвердились и в исследовании [25], где у пациентов отслеживали содержание тромбоцитов в зависимости от времени после эрадикации H. pylori, а также подтвердились в другой новой работе [26].

Он и здесь замешан.

Настало время подробнее поговорить о роли хеликобактера в канцерогенезе. Высказывались разные гипотезы на этот счет, но все равно было непонятно, каким образом бактерия может быть причастна к возникновению рака. Один из механизмов — печальная классика — ингибирование белка p53, известного благодаря своей способности отправлять клетку в апоптоз, путем активации определенных сигнальных каскадов [27].

Рисунок 9. Сигнальные пути, индуцируемые CagA, которые регулируют продукцию белка p53. Последовательная активация протеинкиназ посредством CagA приводит к снижению активности белка p53. Другой путь — влияние на экспрессию гена p53. Результат один — снижение надзора за возникновением опухолевых процессов в клетке.

Однако совсем недавно вышла статья, в которой исследователи описали молекулу РНК, регулирующую продукцию онкопротеинов H. pylori [28]. Когтистых песчанок и мышей заразили патогенным штаммом H. pylori ATCC 43504, а затем изолировали хеликобактера из желудков. После исследователи посмотрели, какие молекулы РНК синтезируются у бактерии больше остальных. Одна из них — HPnc4160 — вызвала неподдельный интерес. Именно эта некодирующая РНК регулирует адаптацию микроба к среде хозяина. Причем степень канцерогенности бактерии растет со снижением уровня HPnc4160. Происходит это за счет того, что РНК снижает продукцию CagA, который, как мы уже выяснили, играет одну из ключевых ролей в патогенезе инфекции. Что нам может дать эта находка? С одной стороны, пока нет данных о возможном применении этой молекулы, например, в лечении, поскольку исследование свежее. С другой стороны, нахождение подобной «ахиллесовой пяты» дает целый пласт для новых исследований. Нам остается только с предвкушением ждать их.

Рисунок 10. Схема эксперимента. а — Изъятие биологического материала и последующий анализ NGS. б — Скорость мутаций в молекулах различных РНК.

Есть достаточно интересные данные о том, что диффузные В-крупноклеточные лимфомы (DBCL) у пациентов с инфекцией H. pylori являются более чувствительными к химиотерапии по сравнению с лимфомами неинфицированных [29]. Для этого проанализировали случаи 95 пациентов, 46 из которых были HP-позитивными и 49 — HP-негативными, а затем у них оценили индексы выживаемости — пятилетней (англ. event-free survival, EFS) и общей (англ. overall survival, OS). Более того, у инфицированных с высокой экспрессией cagA в опухолевых клетках ситуация обстояла лучше: оба индекса выживаемости были выше, чем у неинфицированных. Возникает резонный вопрос — как это работает? Возможно, хеликобактер настолько агрессивно действует на все компоненты клеточного звена желудка, что опухоль больше не может активно продолжать рост и становится уязвимой для лечения.

Как с этим бороться?

Подобные антитела есть и, например, у верблюдов — «От рака вылечит. верблюд!» [38].

Рисунок 11. Необычные антитела против MMP-10 — новый шаг на пути к лечению. а — Сравнение структуры канонических антител и использованных в работе. б — Протестированные антитела продемонстрировали селективное ингибирование MMP-10.

Исследователи полагают, что данный подход можно будет использовать как таргетную терапию во многих заболеваниях, к которым причастна MMP-10, не только H. pylori. Вы спросите: зачем нам знать про каких-то там лам? Дело в том, что работа является экспериментальной. Не исключено, что подобные антитела можно синтезировать и при помощи иммунизации человека. Должно быть проведено необходимое количество исследований, показывающих, что все это работает как надо. На это нужно лишь время.

Эпилог

В заключение хочу сказать следующее:

Мы рассмотрели только что
Его опасные повадки.
Неуязвимость и коварство,
а в организме — неполадки.
Надежда робкая питает,
Что выбраны мишени верно,
Преодоления день настанет,
Долой злодея непременно!

Литература

Eradication Treatment of Helicobacter pylori Infection Based on Molecular Pathologic Antibiotic Resistance

Источник