Чем опасен волчаночный нефрит

Чем опасен волчаночный нефрит

Поиск

Волчаночный нефрит: подходы к диагностике и лечению

Системная красная волчанка (СКВ) — системное аутоиммунное заболевание неустановленной этиологии, в основе которой лежит генетически обусловленное нарушение иммунорегуляторных механизмов, определяющее образование широкого спектра органонеспецифических аутоантител к различным компонентам ядра и формирование иммунных комплексов, вызывающих развитие иммунного воспаления в тканях различных органов. СКВ характеризуется генерализованным поражением микроциркуляторного русла и системной дезорганизацией соединительной ткани с кожным, суставными и висцеральными изменениями.

Заболеваемость СКВ составляет в среднем 40-50 случаев на 100000 населения в год. Около 20% пациентов заболевают в возрасте до 16 лет. Частота СКВ у детей до 15 лет составляет 1 случай на 100000. Соотношение девочек и мальчиков среди больных составляет 3-4,5:1

Диагностическими критериями СКВ являются: высыпания в скуловой области, дискоидные высыпания, фотосенсибилизация, язвы полости рта, артрит, серозит, поражение почек, неврологические нарушения, гематологические нарушения, иммунные нарушения, антинуклеарные антитела.

Волчаночный гломерулонефрит (ВН) представляет собой одно из наиболее серьезных и прогностически значимых проявлений СКВ. Поражение почек может развиваться одновременно с другими характерными признаками этой болезни (артралгии, эритема-бабочка, полисерозит), иногда может предшествовать им или возникать спустя несколько месяцев или лет после появления первых признаков.

Механизм развития люпус-нефрита — иммунокомплексный. Связывание антител к ДНК и других аутоантител с базальной мембраной почечных клубочков ведет к активации комплемента и рекрутированию клеток воспаления в гломерулы.

Классификация

По классификации ВОЗ, выделяют следующие морфологические типы ВН:

I — отсутствие изменений в биоптате;

II — мезангиальный нефрит;

III — очаговый пролиферативный гломерулонефрит с поражением менее 50% клубочков;

IV — диффузный пролиферативный гломерулонефрит, но с вовлечением более 50% клубочков;

V — мембранозный гломерулонефрит;

VI — склерозирующий гломерулонефрит.

Клиническая картина ВН так же разнообразна, как и морфологическая — от минимальной персистирующей протеинурии, не влияющей на прогноз, до тяжелейшего быстропрогрессирующего ВН (БПВН) с отеками, анасаркой, почечной недостаточностью.

В зависимости от тяжести клинической картины, течения и прогноза выделяются следующие клинические варианты ВН (И.Е. Тареева, 1985):

1) быстро прогрессирующий волчаночный нефрит (БПВН);

2) активный ВН с нефротическим синдромом;

3) активный ВН с выраженным мочевым синдромом ;

4) латентный ВН (нефрит с минимальным мочевым синдромом).

Быстропрогрессирующий ВН характеризует­ся нефротическим синдромом, гипертонией (иног­да злокачественной), ранним (в первые месяцы) раз­витием почечной недостаточности и крайне небла­гоприятным прогнозом. Морфологически обычно обнаруживают диффузный пролиферативный вол­чаночный нефрит, часто с полулуниями, сходством клинической картины и течения с другими быстро прогрессирующими нефритами. У большинства больных довольно быстро (через 2-3 года) наступает летальный исход, однако современная тера­пия может приостановить прогрессирование болез­ни. Частота быстропрогрессирующего нефрита среди всех случаев волчаночного нефрита состав­ляет 10-12%.

Нефрит с нефротическим синдромом разви­вается у 30-40% больных СКВ. Особенности волчаночного нефротического синдрома: редкость резко выраженной протеинурии, частое сочетание с гипертонией, гематурией, меньшая выражен­ность диспротеинемии, чем при брайтовом нефри­те, более низкое содержание холестерина.

Активный ВН с выраженным мочевым синдромом: наблюдается примерно у 1/3 больных. Клиническая картина характеризуется протеинурией выше 0,5 г/сут, эритроцитурией, лейкоцитурией. Эритроцитурия постоянна, обычно наблюда­ется в сочетании с протеинурией. Лейкоцитурия может быть как следствием волчаночного воспа­лительного процесса в почках, так и результатом нередкого присоединения вторичной инфекции мочевых путей. Исследование лейкоцитарной формулы осадка мочи помогает дифференциро­вать обострение люпус-нефрита (с выраженной лимфоцитурией) от вторичной инфекции (когда в осадке мочи преобладают нейтрофилы). Очень высокая лейкоцитурия всегда является следстви­ем вторичной инфекции.

Как отдельный вариант выделяют нефрит с минимальным мочевым синдромом: протеинурия ниже 0,5 г/сут (субклиническая протеинурия по И.Е. Тареевой), иногда небольшая лейкоцитурия и эритроцитурия (единичные элементы в поле зре­ния), АД нормальное, функция почек сохранена. В этом случае из экстраренальных проявлений в картине болезни преобладают суставной синдром, серозиты, миокардит, иногда поражение ЦНС. Установление диагноза при развернутой картине СКВ редко бывает трудным. Однако важно имму­нологическое подтверждение наличия LE-клеток и/или антинуклеарного фактора, антител к нативной ДНК. В случаях биопсии почки достоверны­ми гистологическими признаками являются фибриноидный некроз, гематоксилиновые тельца, кариорексис.

Для активного поражения почек характерны: нарастание протеинурии, нефротический синдром, АГ, эритроцитурия, быстрое ухудшение функции почек, высокий титр антител к нативной ДНК, а также тромбоцитопения, анемия и снижение уровня комплемента, высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов. Сохраняющиеся значения этих показателей наиболее точно предсказывают плохой исход.

Диагностика

Диагноз ВН в большинстве случаев ставится при наличии характерных клинических и лабораторных признаков СКВ: чаще всего это артралгии и артриты (недеформирующие) мелких суставов, особенно кистей, и кожные высыпания, среди которых диагностическое значение имеет волчаночная «бабочка» — четко очерченная эритема на щеках и переносице. Характерны плеврит, пневмонит, перикардит, эндокардит (чаще аортальных клапанов), поражение почек и ЦНС, потеря массы, лихорадка.

Из лабораторных признаков для СКВ типичны лейкопения, анемия, тромбоцитопения, повышение СОЭ, снижение титра комплемента (у больных ВН), гипер-g-глобулинемия. Диагностически значимо выявление антител к ядерным компонентам — к нативной ДНК, гистонам и к структурам рибонуклеопротеина. У больных ВН антитела к нативной ДНК обнаруживаются чаще, чем у больных без нефрита. Sm-антитела высоко специфичны для ВН, но выявляются только у 15-20% больных.

Биопсия почки помогает уточнить морфологический вариант ВН, особенно при персистирующей протеинурии или персистирующем нефротическом синдроме (выявление мембранозного ГН позволяет проводить менее активную терапию), а при медленном снижении функции почек решить, идет ли речь об активном процессе или о постепенном склерозировании почек.

Лечение

Многолетние наблюдения клиницистов и мор­фологов показали, что для определения и выбора метода лечения важен не только морфологичес­кий тип нефрита, но и наличие гистологичес­ких признаков активности или хронизации в биоптате почки. Глюкокортикоиды (ГК) и цитостатики в раз­личных схемах и комбинациях остаются основой лечения ВН. Экстракорпоральные методы (плазмаферез, гемосорбция) являются важным вспомогательным средством и входят в программу лечения активного ВН [4]. Что касается ГК, остается прежним положение о необходимости высоких доз перорально или в виде пульс-терапии внутривенно при активном ВН [3, 5, 11, 12]. По-прежне­му сохраняет силу комбинация ГК внутрь с цитостатиками, чаще с азатиоприном, так как прием циклофосфамида (ЦФ) внутрь опасен довольно серьезными осложнениями.

Достаточно широко применяется пульс-терапия ГК и цитостатиками. В отношении пульс-терапии ГК (в основном метилпреднизолоном — МП) уже в течение нескольких лет предлагаются разные схемы лечения. После накопления опыта по проведению классической пульс-терапии ( Кимберли,1976 г.) в течение 3 последовательных дней по 1000 мг, которая оказалась эффективной у ряда больных непродолжительное время, появилось множество сообщений о различных схемах лечения: от нескольких недель по 1000 мг МП еженедельно до 12-24 мес по 1000 мг ежемесячно. Появились со ­ общения о сравнительной эффективности дли­тельной пульс-терапии МП и ЦФ. J.D. Ballow (1992) показал, что пульс-терапия МП в течение 3 дней по 1000 мг/сут и ежемесячно по 1,0 г МП в течение 6 мес не столь эффективна, как пульс-те­рапия ЦФ 0,5-1,0 г/м 2 1 раз в месяц в течение 6 мес. Существует мнение, что «поддерживающая» пульс-терапия ЦФ в течение нескольких месяцев значительно эффективнее, чем однократное вве­дение больших доз ЦФ, в особенности при нефро­тическом синдроме без почечной недостаточнос­ти, когда удается достигнуть длительной ремис­сии. Пульс-терапия одним метилпреднизолоном длительно (в течение 4-6 мес) оказывается достаточно эффективной при нефрите с выраженным мочевым осадком (диффузный пролиферативный нефрит по морфологическим данным). Такая тера­пия может быть использована и при наличии по­чечной недостаточности (повышение креатинина не более, чем на 50%) с положительным результатом. Однако, при любом варианте активного нефрита все-таки наиболее целесообразна комбинирован­ная интенсивная терапия: пульс-терапия МП 3 дня подряд по 1000 мг в сутки в сочетании с 1000 мг ЦФ в 1-ый день, а в последующем ежемесячное внутривенное введение ЦФ по 500-1000 мг (10-15 мг/кг массы) в течение от 6 до 12 мес [13]. Одновременно с пульс-терапией назначают гипотензивные, мочегонные средства, ангиопротекторы, дезагреганты, которые следует прини­мать в течение 6-12 мес, при необходимости кур­сы этих препаратов повторяют.

Из цитостатиков при ВН можно использовать циклоспорин А из расчета 3-5 мг на кг массы тела в течение 7-24 мес в случаях, резистентных ко всем другим методам терапии. Требуется особый контроль за артериальным дав­лением, поскольку препарат может вызвать зна­чительную гипертензию. Следует иметь в виду, что в некоторых случаях особенно тяжелой СКВ препарат оказывается эффективным в сочетании с обычно применяемыми при активном ВН до­зами ГК.

Лечение в зависимости от морфологического варианта

Нефрит с минимальными изменениями: специфическая терапия не требуется, терапию проводят в соответствии со степенью активности СКВ

Мезангиальный люпус-нефрит: протеинурия более 1г/сут: пульс-терапия МП (по 1000 мг в течение 3-х последовательных дней) с последующим назначением преднизолона в дозе 0.5 мг/кг/сут. Протеинурия менее 1 г/сут: проведение пульс- терапии ГК и иммуносупрессивными препаратами не показано.

Мембранозный волчаночный нефрит с протеинурией более 3х г/сут (нефротический синдром) и/или нарушение азотовыделительной функции почек: в начале — пульс-терапия метилпреднизолоном (по 1000 мг в течение 3 последующих дней) в сочетании с болюсным введением ЦФ (0.5-1 г/м2) с последующим назначением преднизолона в дозе 1 мг/кг/сут. В последующем — ежемесячное в/в капельное введение 1000 мг МП в сочетании с болюсным введением ЦФ (500-1000 мг/м2) в течение 6 мес., затем в течение 2-х лет.

Мембранозный волчаночный нефрит с протенурией более 3 г/сут — преднизолон 0.5-1 мг/кг/сут). При неэффективности или наличии выраженных побочных реакций — назначение циклоспорина (3-5 мг/кг/сут).

Пролиферативный волчаночный нефрит (протеинурия более 1.5 г/сут, и/или эритроцитурия более 10 в поле зрения, и/или цилиндрурия, или нарушение азотовыделительной функции почек). «Индукционная» терапия: вначале — пульс-терапия МП ( по 1000 мг в теч. 3 дней) в сочетании с болюсным введением ЦФ (500-1000 мг/м2) с последующим назначением преднизолона 1 мг/кг/сут. В последующем — ежемесячное введение 1000 мг МП в сочетании с болюсным введением ЦФ (500-1000 мг/м2) в течение 6 мес, затем — 1 раз в 3 мес в течение 2 лет. При неэффективности или наличии выраженных побочных реакций — мофетила микофенолат (1-2 г/сут).

Пролиферативный волчаночный нефрит (протеинурия более 1,5сут): преднизолон 0.5 мг/кг/сут в сочетании с азатиоприном 2-3 мг/кг/сут. При неэффективности или наличии выраженных побочных реакций — мофетила микофенолат (1-2 г/сут). Поддерживающая» терапия: ЦФ (болюсное введение 0.5-1 г/м2) 1 раз в 3 мес., азатиоприн (2-3мг/кг/сут). При неэффективности или наличии побочных реакций — мофетила микофенолат (1 г/сут).

Лечение ВН проводится непрерывно, длительно и включает в себя два этапа:

1) терапию обострения, часто протекающего с поражением многих органов (обычно вскоре после начала болезни); цель терапии — подавить активность процесса, остановить его прогрессирование, добиться ремиссии или хотя бы улучшения (период индукции ремиссии);

2) длительную поддерживающую терапию. В оба периода основу лечения составляют кортикостероиды и цитостатики.

1-й этап. Лечение активной фазы должно начинаться как можно раньше. Иногда задержка с лечением даже на 1-2 нед (а при быстром прогрессировании — на 4-5 дней) уже не позволяет добиться ремиссии. При невысокой активности нефрита можно ограничиться преднизолоном в дозе 60 мг/сут в течение 2 мес с последующим очень медленным снижением дозы до поддерживающей. При более активных формах, особенно при наличии клинической картины БПВН и/или морфологической картины диффузного ВН, необходимо к глюкокортикостероидной пероральной терапии добавить:

а) внутривенное введение ударных доз метилпреднизолона (3 дня по 1000 мг, курсы проводить ежемесячно), снизив при этом пероральную дозу преднизолона до 30-40 мг/сут

б) цитостатики — внутрь циклофосфамид — ЦФА (2-2,5 мг/кг) или азатиоприн (2.5-3 мг/кг) 3-6 мес или внутривенно ЦФА 10-15 мг на 1 кг массы в 150-200 мл физиологического раствора 1 раз в мес (пульс-терапия) в течение 6 мес; при снижении уровня клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин дозу препарата уменьшают вдвое.

Синхронная программная интенсивная терапия. В основе синхронной программной интенсивной терапии (СИТ) лежит комбинация плазмафереза (ПФ) и пульс-терапии (ПТ) метилпреднизолоном (МП) и циклофосфамидом. Механизм действия связан со стимуляцией пролиферации лимфоцитов, индуцированной удалением аутоантител с помощью плазмафереза и последующим подавлением стимулированного клона ударными дозами ЦФ. Последовательное, «синхронное» применение процедур ПФ и ПТ в настоящее время можно расценивать, как наиболее агрессивную патогенетическую терапию СКВ.

Разработанная в Институте ревматологии РАМН программа лечения наиболее тяжелых форм СКВ с поражением почек предусматривает проведение на первом этапе 2-4 сеансов СИТ с интервалами в 2-3 дня, в дальнейшем ежемесячно проводится 1 процедура ПФ с синхронной инфузией 1 г МП и 1 г ЦФ в течение 6-12 месяцев. Такой метод лечения у больных с отягощенным течением волчаночного нефрита позволяет увеличить 10-летнюю выживаемость до 75% по сравнению с 40% при применении стандартной пульс-терапии.

2-й этап. После значительного клинического улучшения снижать дозу преднизолона до поддерживающей (10-20 мг/кг) следует очень медленно, в течение 4-6 мес. Начиная с 25-30 мг, можно снижать дозу по альтернирующему варианту — каждый 2 день. На фоне снижения дозы можно назначать цитостатики, но в меньших количествах, чем на 1-м этапе лечения — азатиоприн 1-1,5 мг/кг/сут (по данным М.М. Ивановой, 1998 — до 5 лет) или «пульсы» ЦФА 1 раз в 3 мес, а затем 1 раз в 4-6 мес.

Добавление цитостатиков позволяет быстрее снизить дозу преднизолона, однако при их отмене ее снижают медленнее. Поддерживающая терапия проводится годами (не менее 2 лет, но обычно значительно дольше), при этом особое значение приобретает профилактика побочных эффектов.

У больных с пролиферативным волчаночным нефритом кратковременная внутривенная терапия циклофосфаном с последующей длительной поддерживающей терапией микофенолат мофетилом или азатиоприном кажется более эффективной и безопасной по сравнению с длительной внутривенной терапией циклофосфаном. У 10-15% больных развивается терминальная почечная недостаточность. Гемодиализ и трансплантация почек позволяют значительно увеличить продолжительность жизни таких больных. По данным отчета USRDS (United States Renal Data System), в 1992-1996 гг. в США заместительную почечную терапию получали 4177 больных ВН (3367 женщин и 810 мужчин). В первые годы применения гемодиализа при ВН смертность была значительно выше, чем при первичном ГН. Однако, в последнее десятилетие результаты этого лечения значительно улучшились, и 5-летняя выживаемость при ВН после начала гемодиализа составила в Австралии, США и в Дании 81-89%, т.е. стала такой же, как при других заболеваниях почек. Не исключено, что такие хорошие результаты определяются молодым возрастом больных. В то же время часть пациентов, находящихся на гемодиализе, нуждаются в иммуносупрессивной терапии.

Трансплантация почек показана при развернутой клинической картине уремии, активность СКВ к этому времени обычно стихает, поэтому страх перед обострением СКВ с рецидивом ВН в трансплантате не обоснован. По ориентировочным данным D. Amico (1995), в мире около 5 тысяч больных ВН с трансплантированной почкой.

Микофенолата мофетил (ММФ) является специфическим ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы, которая учаcтвует в синтезе пуринов. ММФ угнетает пролиферацию как Т-, так и В- лимфоцитов [1,2] и успешно применяется для предотвращения раннего и позднего отторжения трансплантированных почек [3,4]. Наряду с иммуносупрессивным действием ММФ, установлено его влияние и на неиммунные клетки: он обладает антипролиферативным действием на гладкомышечные клетки сосудов [5,6], что, по крайней мере частично, объясняет положительный эффект на хроническую сосудистую дисфункцию [7].

ММФ может применяться не только как иммуносупрессивный препарат, применяемый в трансплантологии. В частности, это относится и к иммуноопосредованным гломерулопатиям. Результаты предварительных исследований позволяют говорить об ММФ, как об эффективном препарате в лечении различных типов гломерулонефритов после неэффективного лечения обычной терапией. Действие ММФ имеет двойную направленность: как иммуносупрессор — для угнетения воспалительного процесса на ранних стадиях заболевания и как препарат, предотвращающий развитие фиброза на поздних стадиях.

Особенно большой интерес в последние годы вызывает применение циклоспорина А (ЦсА) (Сандиммун — Новартис, Швейцария), который рассматривается как один из наиболее эффективных лекарственных средств с селективной иммуносупрессивной активностью. Он все шире используется в клинической практике для лечения многих иммунновоспалительных заболеваний внутренних органов, в том числе системных ревматических болезней. При выраженном обострении СКВ следует проводить стандартную терапию высокими дозами ГК и циклофосфамида, в то время ЦсА следует использовать у больных со стабильным течением заболевания. Истинное место ЦсА в комплексном лечении больных СКВ требует дальнейшего изучения в контролируемых исследованиях.

Основой поддерживающей терапии является преднизолон (10-20 мг), Могут быть назначены ЦсА (что позволяет снизить дозу стероидов) или 4-аминохинолины. Напомним, что ЦсА противопоказан больным с АГ и выраженными канальцевыми нарушениями, При остающейся АГ и/или протеинурии до 2 г/сут назначают ингибиторы АПФ. Преднизолон можно отменять лишь в том случае, если в течение 2 лет наблюдается стойкая ремиссия. Отменять преднизолон следует очень медленно, примерно по 5 мг в течение 4 мес.

Перспективным методом лечения волчаночного нефрита является применение ритуксимаба. Основной мишенью ритуксимаба являются клетки предшественники, незрелые, зрелые и «наивные» В-лимфоциты 17.

Прогноз у таких больных, зависящий как от тяжести поражения почек, так и от своевременного назначения активной терапии, значительно улучшился в последние десятилетия. 30-40 лет назад. Лишь единичные больные с тяжелым ВН жили более 1-2 лет, при менее тяжелых формах половина больных умирала в ближайшие 5 лет. В настоящее время 70-80% больных с тяжелым ВН живут дольше 5 лет. J.St. Cameron (1999) приводит данные метанализа 18 публикаций, появившихся за 45 лет. Выживаемость больных с тяжелым ВН (класс IV) в 1953-1969 гг. составляла 17%, в 1970-1979 гг. — 55%, в 1980-1989 гг. — 80% и в 1990-1995 гг. — уже 82%.

Т.П. Макарова, С.А. Сенек, Н.Н. Фирсова, В.К. Мрасова,

Н.В. Осипова, Д.И. Садыкова, Ч.И. Ашрафуллина

Казанский государственный медицинский университет

Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ

Макарова Тамара Петровна-профессор кафедры госпитальной педиатрии с курсами поликлинической педиатрии и ПДО Казанского государственного медицинского университета,

1. Иванова М.М. Прогноз заболевания и особенности ле­чения больных системной красной волчанкой в различных воз­растных группах Тер. арх. 1985, №. 6, с. 125-128.

2. Иванова М.М., Сыкулев Ю.К., Близнюк О.И. и др. Ко­личественная характеристика циркулирующих иммунных ком­плексов у больных системной красной волчанкой с пораже­нием ЦНС. Клин. мед. 1991, № 3, с. 58-60.

3. Соловьев С.К., Иванова М.М., Насонов Е.Л. и др. Ком­бинированное применение ударных доз 6-метил преднизоло­на и цнклофосфана у больных системной красной волчанкой. Тер. арх. 1985, № 7, с. 7-12.

4. Balow J.E. Lupus nephritis. Ann. Int. Med. 1987, v. 106, p. 79-94.

5. Насонов Е.Л., Соловьев, С.К., Иванова М.М. и др. Им­мунологические эффекты пульс-терапии при системной крас­ной волчанке. Тер. арх. 1986, № 7, с. 49-55.

6. Тареева И.Е., Янушкевич Т.Н. Волчаночный нефрит у мужчин и женщин. Ревматология. 1985, №. 2, с. 14-16.

7. Тареева И.Е. Поражение почек при системной красной волчанке. Клиническая нефрология. М.: Медицина, 1983, т. 2, с. 133-161.

8. Leaker B.R. Lupus nephritis. Clinical and pathological correlation.. Quart. J. Med. 1987, v. 62, p. 163-179.

9. Тареева И.Е., Иванова М.М. Поражение почек при си­стемной красной волчанке. Руководство по нефрологии. М.:Медицина, 1995, т. 2, с. 141-164.

10. Иванова М.М. Лечение системной красной волчанки. Клин. мед. 1985, № 1, с. 16-23.

11. Иванова М.М., Соловьев С.К., Сперанский А.И., На­сонов Е.Л. Внутривенное введение ударных доз метилпреднизолона (пульс-терапия) при люпус-нефрите. Тер. арх. 1983, №7, с 114-116.

12. Иванова М.М. Системная красная волчанка. Клиника, диагностика и лечение. Клин, ревматология. 1995, №. 1, с. 2-19.

13. Balow J.E. Effect of treatment of the evolution on renal abnormalities in lupus nephritis. New Engl. J. Med. 1984, v. 311, p. 491-497.

14. Chambers SA, Isenberg DA Anti — B cell therapy (Rituximab) in the treatment of autoimmune disease. Lupus. 2005;14:210-214.

15. John Looney, Jennifer H. Anolik, Debbie Campbell, Raymond E. Felgar et al. B Cell Depletion as a Novel Treatment for Systemic Lupus Erythematosus A Phase I/II Dose-Escalation Trial of Rituximab Arthritis Rheum. 2004;Aug;8:2580-2589.

16. Mikiko Tokunaga et al. Efficacy of rit uximab (Anti-CD20) for refractory systemic lupus erythematosus involving the central nervous system. 15 Nov 2006; Ann Rheum Dis

17. Соловьев С.К., Насонов Е.Л., Котовская М.А.. Ритуксимаб в лечении системной красной волчанки. Русский Медицинский журнал, 2005, 26, 1731-1736.

18. Насонов Е.Л., Соловьев С.К.. Перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) при воспалительных ревматических заболеваниях. Научно-практическая ревматология 1, 2007, 4-8

Источник

Системная красная волчанка в нефрологии — волчаночный гломерулонефрит и другие ее проявления

Диагноз системной красной волчанки (СКВ) в последние десятилетия стал все чаще встречаться в нефрологическом стационаре. Судить о том, насколько актуальна проблема СКВ, можно хотя бы на основании того, что статья

Диагноз системной красной волчанки (СКВ) в последние десятилетия стал все чаще встречаться в нефрологическом стационаре. Судить о том, насколько актуальна проблема СКВ, можно хотя бы на основании того, что статья одного из крупнейших нефрологов мира профессора Камерона «Волчаночный нефрит» была опубликована в журнале Американского общества нефрологов [10:1999] под рубрикой «Болезнь месяца». И дело не только в том, что возросла заболеваемость СКВ, но еще и в расширении возможностей диагностики и, главное, в существенном улучшении прогноза этого заболевания при применении современных методов терапии. Именно последнее обстоятельство требует от врача любой специальности умения своевременно распознать или хотя бы заподозрить наличие у больного волчанки. Пациенты с СКВ могут оказаться на приеме или поступить в стационар с самыми разнообразными симптомами и предварительными диагнозами, и от того, насколько быстро будет установлен правильный диагноз, зависит их дальнейшая судьба.

Системная красная волчанка — аутоимунное заболевание, характеризующееся изменениями со стороны клеточного и гуморального иммунного ответа. Фундаментальным нарушением в иммунной системе у больных с СКВ в настоящее время принято считать генетически обусловленный дефект апоптоза (программированной смерти) аутореактивных клонов Т- и В-клеток. В индукции заболевания помимо генетических факторов важную роль играет уровень половых гормонов. Отрицательное влияние эстрогенов подтверждается развитием заболевания преимущественно у женщин детородного возраста, высокой частотой дебюта и/или обострения заболевания после родов и абортов, а также низким уровнем тестостерона и повышенным — эстрадиола у мужчин с СКВ. Среди экзогенных факторов большое значение придается ультрафиолетовому облучению, бактериальным липополисахаридам и различным группам вирусов, активирующих В-клетки, и применению некоторых лекарственных препаратов, в особенности гормональных контрацептивов.

Потеря иммунной толерантности к собственным, в первую очередь ядерным, антигенам приводит к продукции множества комплемент-связывающих аутоантител к компонентам клеточного ядра, цитоплазмы и мембран, в частности к двухцепочечной ДНК и нуклеосомам. Аутоантитела оказывают как прямое повреждающее действие на различные органы и ткани, так и опосредованное — через формирование иммунных комплексов и активацию системы комплемента. Характерно также не только иммунокомплексное, но и тромботическое поражение сосудов, последнее обусловлено наличием антител к кардиолипину, а также развитием антифосфолипидного синдрома (АФС) и вторичного ДВС. Таким образом, системные повреждения имеют смешанный (цитотоксический, иммунокомплексный и тромботический) генез.

Лабораторно чаще всего определяются антитела к ДНК, нативной (двухцепочечной) и денатурированной (одноцепочечной), первые более специфичны, антиядерные антитела (антинуклеарный фактор), LE-клетки, антитела к кардиолипину, в том числе ложноположительная реакция Вассермана, и так называемый «волчаночный антикоагулянт», в действительности являющийся прокоагулянтом. Название связано с особенностью действия этого фактора in vitro.

Прогрессирующее поражение жизненно важных органов — почек, центральной нервной системы, сердца, легких, системы крови — определяет тяжесть и прогноз заболевания. Поражаются также и другие органы, суставы, серозные оболочки, кожа. Характерной особенностью СКВ является тот факт, что даже через много лет после начала заболевания процесс сохраняет свою активность.

Диагноз устанавливается при наличии четырех и более из следующих клинических и серологических критериев (критерии Американской ревматологической ассоциации, 1982):

Системный характер заболевания и вовлечение почек в патологический процесс именно в период его максимальной активности приводят к тому, что в большинстве случаев в нефрологической клинике приходится сталкиваться с разнообразными экстраренальными проявлениями СКВ (см. таблицу 1). К ним относятся легочные инфильтраты и альвеолярные кровотечения, цереброваскулит и поперечная миелопатия, тромботические поражения сосудов легких, конечностей, кишечника, головного мозга, эндо-, мио- и перикардит, поражения печени, суставов, тромбоцитопения, анемия, лимфоаденопатия, серозиты, разнообразные кожные проявления и другие симптомы. Наибольшее прогностическое значение имеют поражения ЦНС и легких.

Вовлечение центральной и периферической нервной системы при СКВ встречается довольно часто — до 50% случаев. Отмечаются цереброваскулит, двигательные нарушения, моно- и полинейропатия, асептический менингит, острые психозы, цефалгии, дисфория, судороги. Поперечная миелопатия представляет собой хотя и довольно редкое — 1—3%, но прогностически неблагоприятное и плохо поддающееся терапии проявление заболевания.

Поражение легких чаще всего отмечается в виде пульмонита и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Диффузные альвеолярные кровотечения развиваются менее чем у 2% больных с СКВ, смертность при этой патологии составляет 70—90%.

Большое значение придается в настоящее время антифосфолипидному синдрому. В рамках АФС рассматриваются такие проявления заболевания, как поражения клапанов сердца, тромбозы коронарных артерий, тромботическая легочная гипертензия, пурпура и язвы голеней, синдром Эванса (сочетание гемолитической анемии с тромбоцитопенией), синдром Снеддона (артериальная гипертензия, рецидивирующие тромбозы мозговых артерий и мраморный рисунок кожи).

Среди поражений сердца наиболее часто встречается перикардит (до трети случаев), причем среди пациентов с активной стадией заболевания распространенность перикардита еще выше — он отмечается более чем у половины больных. У некоторых из них перикардит оказывается первым проявлением СКВ. Грозным осложнением является тампонада сердца, встречающаяся, однако, достаточно редко — примерно 1% случаев.

Волчаночный гломерулонефрит (ВГН) представляет собой одно из наиболее серьезных и прогностически значимых проявлений СКВ. Механизм развития люпус-нефрита иммунокомплексный. Связывание антител к ДНК и других аутоантител с базальной мембраной почечных клубочков ведет к активации комплемента и рекрутированию клеток воспаления в гломерулы.

Клинически почечная патология выявляется, по данным разных авторов, у 50—70% больных, а морфологические изменения — еще чаще. Изучение почечных биоптатов больших групп пациентов показало, что вовлечение почек имеет место практически во всех случаях СКВ. Даже при отсутствии мочевого синдрома в биопсийном материале крайне редко не обнаруживаются изменения, особенно при использовании методов иммунофлюоресценции и электронной микроскопии. Помимо собственно ВГН могут развиваться также почечная тромботическая микроангиопатия, тромбозы почечных артерий и вен, обусловленные наличием антифосфолипидных аутоантител, и иммунокомплексные тубулоинтерстициальные повреждения.

Клиническая картина гломерулонефрита (ГН) при СКВ многообразна (см. таблицу 2) и включает в себя практически все выделяемые в настоящее время варианты: минимальный мочевой синдром; выраженный мочевой синдром в комбинации с гипертонией; нефротический синдром (НС), часто сочетающийся с гематурией и гипертонией, и быстро прогрессирующий гломерулонефрит. При этом каких-либо специфических клинических признаков, характерных именно для люпус-нефрита и позволяющих только на основании симптомов поражения почек диагностировать СКВ, нет.

Таблица 2. Клинические проявления волчаночного нефрита.

Доминирующим симптомом является протеинурия — до 100% случаев, НС развивается примерно у половины больных. Микрогематурия присутствует почти всегда, но не бывает изолированной; макрогематурия встречается достаточно редко. Преобладают тяжелые формы заболевания, распространенность которых достигает 63%. Артериальная гипертензия зафиксирована в 50% случаев, более чем у половины больных отмечается снижение скорости клубочковой фильтрации, нарушаются также канальцевые функции. Поражение почек часто развивается в начале заболевания, на фоне высокой активности процесса, иногда становится его первым проявлением или возникает в период обострения.

Разнообразны также и морфологические изменения. Имеются характерные для ВГН признаки (фибриноидный некроз капиллярных петель, гиалиновые тромбы, проволочные петли), что в некоторых случаях позволяет поставить диагноз СКВ на основании результатов биопсии почки, но могут обнаруживаться и изменения, свойственные ГН в целом. Согласно отечественной классификации В. В. Серова (1980), выделяют очаговый пролиферативный волчаночный нефрит, диффузный пролиферативный волчаночный нефрит, мембранозный ГН, мезангиопролиферативный ГН, мезангиокапиллярный и фибропластический ГН. Классификация ВОЗ (1995), базирующаяся на данных световой, иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии, позволяет выделить шесть классов изменений.

При сопоставлении этих двух классификаций (см. таблицу 3) можно отметить параллели между мезангиопролиферативным гломерулонефритом и II классом и, отчасти, между очаговым пролиферативным волчаночным нефритом и III классом. Класс IV включает в себя диффузный пролиферативный волчаночный нефрит, а также случаи мезангиокапиллярного гломерулонефрита. Класс V соответствует мембранозному нефриту, а VI — фибропластическому.

Частота обнаружения различных морфологических классов варьирует, чаще всего — до 60% случаев — выявляются изменения IV класса, считающегося, по мнению большинства исследователей, прогностически наиболее неблагоприятным. Помимо морфологического типа отрицательное прогностическое значение имеют нарушение функции почек, артериальная гипертензия, выраженная гематурия, а также мужской пол, высокие титры антител к ДНК, низкий уровень комплемента, анемия, тромбоцитопения и наличие полисерозита.

Течение заболевания и прогноз при СКВ вообще и при ВГН в частности в настоящее время не могут рассматриваться вне связи с результатами лечения. За последние 40 лет прогноз заболевания существенно улучшился (см. таблицу 4). Пятилетняя актуариальная выживаемость увеличилась почти в два раза как при СКВ в целом, так и при ВГН. При ВГН с изменениями IV класса динамика еще более яркая. Если 30 и более лет назад выживаемость пациентов с ВГН IV класса редко превышала один-два года, то в последующем пятилетняя актуариальная выживаемость возросла более чем в четыре раза.

Таблица 4. Динамика пятилетней актуариальной выживаемости при СКВ, ВН и ВН с изменениями IV класса за 40 лет. J. S. Cameron— J.Am.Soc.Nephrol, 1999

Принципы терапии СКВ претерпели значительные изменения. На смену назначению малых и средних доз кортикостероидов (КС) прерывистыми курсами пришли схемы, предполагающие длительный прием высоких доз КС в комбинации с цитостатиками (ЦС): в частности, с успехом применяется «пульс-терапия» сверхвысокими дозами метилпреднизолона (МП) и циклофосфана (ЦФ). Используются также плазмаферез и внутривенное введение иммуноглобулина G и, в самое последнее время, препараты циклоспорина и мофетил микофенолата. Вместе с тем, сохраняется интерес и к использованию антималярийных препаратов при доброкачественном течении СКВ.

Классическим вариантом «пульс-терапии» является внутривенное введение 1000 мг МП в течение трех последующих дней, что приводит к подавлению активности В-лимфоцитов и снижению уровня иммуноглобулинов и иммунных комплексов. Впервые этот метод был применен Кимберли в 1976 г., он эффективен при многих внепочечных проявлениях СКВ — лихорадке, полиартрите, полисерозите, церебропатии, цитопении. В случаях поперечного миелита эффективность его ниже — около 50%. Большое значение данный метод имеет и при лечении волчаночного нефрита: после проведения «пульсов» назначается преднизолон (ПЗ) внутрь в дозе 60–100 мг в сутки, при тяжелых формах используется повторное проведение «пульсов» МП в дозе 1000 мг ежемесячно в течение 6—12 месяцев.

При тяжелых формах СКВ широко применяется внутривенное введение высоких доз ЦФ. При активном волчаночном нефрите наилучшие результаты достигаются при проведении «пульсов» в дозе 1000 мг препарата ежемесячно в течение шести месяцев и далее по 1000 мг каждые три месяца в течение длительного времени — до полутора лет. Существует и более интенсивная схема — по 500 мг ЦФ еженедельно до 10 недель. У больных с одновременным поражением почек, кожи, слизистых оболочек, ЦНС, цитопенией и высокой иммунологической активностью целесообразно комбинированное назначение высоких доз МП и ЦФ. Особенно актуальна комбинированная «пульс-терапия» при геморрагических пульмонитах и вовлечении ЦНС при таких формах, как поперечный миелит и поражение зрительного нерва.

Эффективность терапии высокими дозами КС в сочетании с ЦС при ВГН, в том числе с изменениями IV класса, показана во множестве работ и контролированных исследований. Преимущества терапии комбинацией ЦФ с преднизолоном, по сравнению с монотерапией ПЗ у больных с пролиферативным ВГН, наглядно подтверждены показателями почечной выживаемости.

Десятилетняя почечная выживаемость при сочетании ПЗ и ЦС достигает 85—90%, наилучшие результаты отмечены при применении сочетанных «пульсов» по сравнению с использованием ПЗ и ЦС внутрь или только ПЗ. Длительное лечение «пульсами» ЦФ с переходом на ежеквартальное введение в течение двух лет имеет преимущества перед «пульс-терапией»; оптимальным для предотвращения обострений заболевания можно считать только МП. Благоприятный прогноз ассоциируется с более низким уровнем креатинина в начале терапии и его нормализацией на фоне лечения, с отсутствием артериальной гипертензии и снижением уровня протеинурии до 1 г/сут и менее.

В нашей клинике также накоплен определенный опыт лечения больных СКВ. Из 56 пациентов, наблюдавшихся в период с 1991 по 2002 гг., мы проанализировали 41 случай волчаночного нефрита (в том числе 17 с морфологически верифицированным диагнозом, из них девять с изменениями IV класса) с различными экстраренальными проявлениями. При этом если в общей группе больных применялись различные схемы лечения (только КС, КС и ЦС внутрь, КС и ЦС как внутрь, так и в иде «пульсов»), то у восьми больных с изменениями IV класса использовалась «пульс-терапия». Объясняется это тем, что из-за особенностей работы крупной многопрофильной скоропомощной больницы клинический материал является очень неоднородным. Подавляющее большинство больных первоначально госпитализировались в экстренном порядке, с различными предварительными диагнозами, причем нередко в терапевтические, хирургические и урологические отделения. Тяжесть состояния больных, ограниченность возможностей лабораторного обследования и дефицит препаратов, необходимых для применения современных схем терапии, приводили к тому, что лечение зачастую проводилось эмпирически. Только в последние несколько лет нам удалось отладить механизм проведения адекватного и своевременного лечения.

Преимущества «пульс-терапии» при наиболее неблагоприятной форме ВН наглядно отражены в таблице 5.

Таблица 5. Эффективность терапии у больных с СКВ с поражением почек и ВН IV класса (собственные данные, 2003).

Наиболее частыми осложнениями КС терапии являются кушингоидный облик, остеопороз, язвы желудочно-кишечного тракта, катаракта, диабет. Побочные эффекты «пульс-терапии» МП проявляются тахи- или брадикардией, колебаниями АД. Осложнения при применении ЦФ — это главным образом нарушение функции гонад и угнетение кроветворения. При внутривенном введении ЦФ геморрагические циститы редки и предотвращаются достаточной гидратацией. Herpes zoster возникает, как правило, у молодых пациентов. При внутривенном введении ЦФ, по сравнению с применением ЦС внутрь, уменьшается также вероятность онкогенного воздействия, так как угроза развития опухолей реально рассматривается при суммарной дозе ЦФ более 60 г. Такие осложнения, как тромбозы, злокачественные новообразования, инфекционные осложнения, в том числе и сепсис, прогрессирующий атеросклероз, асептические некрозы костей, цитопения, рассматриваются как побочные эффекты собственно СКВ, возможно, усиливающиеся на фоне всех видов терапии. В целом осложнения отмечаются примерно у половины пациентов. Среди причин смерти первое место занимают септические осложнения, в том числе на фоне резистентности СКВ к терапии, на втором месте находится ишемическая болезнь сердца.

Исходя из анализа данных литературы и собственных наблюдений следует отметить, что прогноз ВГН, представляющий значительную опасность для жизни больных, может быть существенно более оптимистичным при проведении иммуносупрессивного лечения, хотя последнее и представляет собой сложную и трудоемкую задачу из-за длительности терапии, наличия побочных эффектов и осложнений. Тем не менее применение комбинированной «пульс-терапии» КС и ЦФ представляется наиболее эффективным и безопасным методом при ВГН.

В качестве примера трудностей диагностики, а также успешного применения «пульс-терапии» при СКВ с ВГН IV класса, поражением кожи, суставов, серозных оболочек, печени и достаточно редко встречающимся синдромом Эванса приведем собственное наблюдение. У больной Т., 23 лет, студентки, летом 1999 г. после инсоляции возникла эритема лица, по поводу которой в сентябре в клинике пластической хирургии проводилось лечение препаратами, стимулирующими коллагеногенез. Эритема сохранялась, появилась мраморность кожи конечностей и грудной клетки. В конце декабря, после эмоционального потрясения, возникла фебрильная лихорадка, артралгии, принимала НПВС. Через неделю зафиксированы отеки на лице, одышка, отмечалось увеличение живота. В начале января 2000 г. была госпитализирована в отделение лекарственной патологии, откуда через сутки, в связи с нарастающей одышкой, переведена в ГКБ им. С. П. Боткина в отделение реанимации с диагнозом двухсторонняя пневмония, отек гортани.

В приемном отделении ГКБ им. С. П. Боткина диагноз отека гортани не подтвержден, госпитализирована в терапевтическое отделение в тяжелом состоянии. Отмечались одутловатость лица и эритема в виде «бабочки», мраморный рисунок кожи туловища и конечностей, гепатоспленомегалия, асцит, двухсторонний гидроторакс, обнаружена жидкость в перикарде, выявлено повышение уровня ЛДГ до трех норм. На следующий день больная была проконсультирована нефрологом по поводу отечного синдрома. Диагностирована СКВ, назначены КС, иммунологическое обследование. Назначена терапия дексазоном 24—36 мг/сут внутривенно, однако состояние больной продолжало ухудшаться — нарастала одышка, появились интенсивные распирающие боли в животе, гипотония. Выявлено снижение уровня гемоглобина с 98 до 60 г/л, тромбоцитов с 288 до 188 тыс. в мкл, ретикулоцитоз до 18%, положительная проба Кумбса, повышение аминотрансфераз до трех-четырех норм и умеренная гипербилирубинемия в отсутствии маркеров вирусных гепатитов. Сочетание гемолитической анемии и тромбоцитопении дало основание диагностировать у больной синдром Эванса. Одновременно отмечено нарастание протеинурии вплоть до формирования НС, в крови обнаружены LE-клетки, повышенные до шести норм титры антител к ДНК, антинуклеарный фактор в титре 1/80, антитела к кардиолипину, криоглобулины. Доза КС увеличена до 60 мг преднизолона в сутки.

Больная переведена в нефрологическое отделение, где ей начали проводить «пульс-терапию» метипредом — ежедневные «пульсы» в суммарной дозе 3000 мг. Состояние пациентки значительно улучшилось, ликвидировалась гипотония, нормализовалась температура, повысился уровень гемоглобина и тромбоцитов, нормализовался уровень билирубина и трансаминаз. Продолжалась терапия преднизолоном внутрь в дозе 60 мг/сут, проведен первый «пульс» ЦФ. Постепенно регрессировали кожные проявления и полисерозит, однако нефротический синдром персистировал, сохранялась гепатомегалия.

Через месяц после поступления выполнена пункционная биопсия почки, при гистологическом исследовании, произведенном на кафедре патологической анатомии ММА им. И. М. Сеченова, получена картина мезангиокапиллярного гломерулонефрита. Продолжено проведение «пульс-терапии» сочетанными «пульсами» и ЦФ ежемесячно, ПЗ внутрь. Через два месяца были полностью ликвидированы экстраренальные проявления, к концу четвертого месяца удалось достигнуть частичной ремиссии НС, доза ПЗ внутрь постепенно снижена до 30 мг/сут. К концу девятого месяца лечения констатирована полная ремиссия всех проявлений заболевания, предполагался переход на ежеквартальное проведение «пульсов» ЦФ, который не был осуществлен из-за лейкопении и кандидоза полости рта и влагалища. «Пульс-терапия» прекращена по достижении суммарной дозы 8000 мг и ЦФ 6400 мг, доза ПЗ внутрь в дальнейшем снижена до поддерживающей — 7,5 мг/сут к маю 2001 г., и остается стабильной до настоящего времени. Диагностирована катаракта, не требующая хирургического лечения, проявления экзогенного гиперкортицизма регрессировали. Больная продолжает наблюдаться в клинике, полная ремиссия заболевания сохраняется в течение почти трех лет, общая длительность наблюдения составляет три года и восемь месяцев.

В заключение хочется еще раз подчеркнуть, что проблема диагностики и лечения СКВ весьма актуальна не только для ревматологии и нефрологии, но и для других, на первый взгляд далеких от нее областей медицины. Пациентов с СКВ нередко длительное время обследуют и лечат с различными диагнозами амбулаторно или госпитализируют в инфекционные, неврологические, гинекологические, туберкулезные и другие стационары, из-за чего больные не получают своевременно адекватного лечения. Между тем современная иммуносупрессивная терапия может радикально изменить их судьбу. В связи с этим необходимо еще раз напомнить врачам различных специальностей, что системная красная волчанка — это не так уж редко встречающееся, грозное, опасное для жизни заболевание, требующее своевременной диагностики и лечения.

Е. В. Захарова
ГКБ им. С. П. Боткина, Москва

Источник