Чем опасен висмут для организма человека

Влияние препаратов висмута на кишечник

В настоящее время препараты на основе висмута нашли широкое применение в клинической практике. Основными показаниями являются воспалительные заболевания пищевода, эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Кроме того, препарат применяется в схемах эрадикации Helicobacter pylori. Таким образом, висмут имеет достаточно широкий диапазон показаний и доказанную клиническую эффективность. В данном контексте возникает вопрос о безопасности применения препарата, вероятности побочных эффектов, в частности отрицательного влияния на другие отделы желудочно-кишечного тракта, а также возможного расширения спектра показаний для применения лекарства.

На сегодняшний день наиболее широко используют коллоидный субцитрат висмута, или висмута трикалия дицитрат. Несмотря на то, что висмут относится к тяжелым металлам, он и его соединения считаются малотоксичными. Это свойство объясняется преимущественно их нерастворимостью в нейтральных водных растворах и биологических жидкостях и крайне низкой биодоступностью. Висмут практически не всасывается в кровь и именно поэтому проявляет свой максимальный эффект в желудочно-кишечном тракте. Выводится препарат преимущественно с калом, незначительное количество попадает в плазму крови и выводится почками. Наиболее часто встречающимся побочным эффектом является потемнение стула за счет образования сульфида висмута. Это не опасно для здоровья пациента и

Источник

Влияние висмута на организм и жизнь человека

Выполнила студентка V курса 1 группы фармацевтического факультета Болюбаш Ирина

Одесский национальный медицинский университет

О происхождении самого слова «висмут» ведется немало споров, существует множество версий. Одни ученые (тот же Липпман) считают, что в основе его лежат немецкие корни «wis» и «mat» (искаженно weisse masse и weisse materia) — белый металл (точнее, белая масса, белая материя). Другие уверены, что название произошло от немецких слов «wiese» (луг) и «muten» (разрабатывать рудник), поскольку этот металл еще в древние времена добывали в лугах Саксонии, близ Мейсена. Третьи утверждают, что висмутовыми рудами был богат округ Визен в Германии — ему, мол, и обязан металл названием. Есть ещё мнение что слово «висмут» — не что иное, как арабское «би исмид», то есть «похожий на сурьму». Трудно отдать предпочтение какой-нибудь из этих версий, по этой причине до сих пор ученые до конца не определились с происхождением названия восемьдесят третьего элемента.

Нынешний символ элемента номер восемьдесят три — Bi — впервые введен в химическую номенклатуру в 1819 году выдающимся шведским химиком Йенсом Яковом Берцелиусом.

Нахождение в природе

Месторождения: Известны месторождения висмута в Германии, Монголии, Боливии, Австралии, Перу и других странах.

Мировая добыча, потребление и стоимость висмута

Висмут — достаточно редкий металл, и его мировая добыча/потребление едва превышает 6000 тонн в год (от 5800 до 6400 тонн в год).

Стоимость: Цены на висмут чистотой 99 % в 2011 году составили в среднем 23-28 долл/кг.

Биологическая роль висмута

Биологическая роль висмута изучена слабо, ученые предполагают, что этот элемент индуцирует синтез низкомолекулярных белков, принимает участие в процессах оссификации, образует внутриклеточные включения в эпителии почечных канальцев. Современный уровень знаний не позволяет определенно говорить о какой-либо физиологической роли висмута в организме человека. Существуют лишь предположения, к которым относится и то, что висмут, возможно, обладает генотоксичными и мутагенными свойствами.

Пути поступления соединений висмута в организм

Поступление восемьдесят третьего элемента в организм с водой или пищей незначительно. Дело в том, что всасывание висмута, поступившего в желудочно-кишечный тракт, крайне мало и составляет около 5 %. Гораздо более вероятным представляется поступление висмута в организм с лекарственными препаратами при приеме их внутрь или через кожу (при наружном применении). Суммарно в организм человека с пищей, а также с воздухом, пылью, сигаретным дымом и водой, поступает висмута в количестве 5—20 мкг/сутки.

Токсичность соединений висмута

После всасывания висмут обнаруживается в крови в виде соединений с белками, а также проникает в эритроциты. Между органами и тканями висмут распределяется относительно равномерно. Некоторое накопление висмута может наблюдаться в печени, почках (до 1 мкг/г), селезенке и костях. Обнаруживается висмут и в головном мозге.

Токсическая и летальная дозы этого элемента для человека не определены. Опасным считается хроническое поступление висмута в количествах 1—1, 5 грамма в день. Этот металл относится к категории тяжелых, но он является умеренно токсичным элементом. Ряд источников даже называет висмут «самым безобидным» из всех тяжелых металлов. Будучи очень близок по своим свойствам к свинцу, висмут намного менее ядовит. В связи с этим экологи ратуют за постепенную замену свинца в промышленных и производственных процессах на висмут.

Хотя висмут и относится к группе умеренно токсичных элементов, это не означает, что он совершенно безопасен. Например, растворимые соли висмута ядовиты и по характеру своего воздействия (хоть и в меньшей степени) аналогичны солям ртути. Используемые в медицине соли висмута фактически нерастворимы в воде, применяются в виде коллоидных растворов и не имеют высокой токсичности. Однако при длительном или интенсивном приеме содержащих висмут препаратов возможно возникновение осложнений.

Профессиональные отравления или кожные заболевания при работе с висмутом почти не отмечаются, канцерогенность этого металла также не установлена. Обычно даже громадные дозы висмута, принятые перорально не вызывают отравления, что объясняется трудностью всасывания соединений висмута. Однако иногда, по точно не установленным причинам, наблюдается отравление и при приеме препаратов висмута перорально. Ученые предполагают, что связано это с избытком молочной кислоты, которая переводит висмут в растворимое соединение и способствует его всасыванию.

Отравление соединениями висмута

Ядовитость висмута при введении в кровь высока — около 1 мг на кг живого веса — и колеблется в зависимости от быстроты введения и состояния организма. Введение висмута под кожу вызывает также отравление, но медленнее, и дозы для токсического эффекта гораздо выше, особенно при применении нерастворимых соединений, лишь постепенно рассасывающихся. Отравление висмутом может быть острым и хроническим. Первое наблюдается как при применении висмута на большие свежие раневые поверхности, а также, при введении в кровь растворимых соединений висмута, не осаждающих белка и потому не вызывающих эмболии. Однако хроническое отравление висмутом может привести к изменению белкового, углеводного и липидного обменов, снижению содержания гемоглобина в крови и другим нарушениям.

За транспортировку висмута к различным органам в организме ответственны лейкоциты. Захваченный лейкоцитами и разнесенный током крови и лимфы по всему организму висмут скопляется в селезенке, центральной нервной системе и органах выделения (почки, печень, кишечник, слюнные железы). Следы этого элемента были обнаружены в поте, слезах и грудном молоке. Висмут, прошедший через желудочно-кишечный тракт, выделяется в виде сульфида висмута, окрашивая кал в темный цвет. Резорбированный висмут выделяется с мочой. Процесс выделения очень длительный.

Установлено, что при отравлении солями висмута поражаются почки, центральная нервная система, печень, кожа и слизистые оболочки. В результате накопления висмута в почках, возможно, их поражение. При выделении висмута из организма потовыми железами может быть зуд кожи и появление дерматозов. У человека, после приема токсической дозы, симптомы отравления появляются спустя несколько дней: вначале обнаруживается пигментация во рту, причем на деснах появляется черная кайма («висмутовая кайма»), вызываемая отложением сернистого висмута. Затем развивается стоматит, иногда язвенный, могущий распространиться на гортань и пищевод. Как следствие появляется тошнота, рвота, гастралгия, метеоризм, диарея, альбуминурия. Далее наступает упадок питания, исхудание и кахексия. Длительный прием препаратов висмута в больших дозах может вызвать симптомы «висмутовой» энцефалопатии (особенно у больных с нарушением функции почек).

При вскрытии умерших от отравления висмутом находят дегенеративные изменения в нервной ткани, слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта, паренхиматозные изменения в печени и почках. Страдает сердечная деятельность. Происходят изменения в щитовидной железе.

Методы удаления висмута из организма при отравлении

На ранних стадиях отравления принимают меры к прекращению поступления солей висмута. Для удаления неабсорбированной части висмута промывают желудок и назначают слабительные средства, проводят хелатирующую терапию. При поражениях почек показано проведение гемодиализа.

Индикаторы элементного статуса висмута

Оценка содержания висмута в организме проводится по результатам исследований биосубстратов – мочи, крови и биоптатов. При хронической интоксикации висмутом определяют его концентрацию в суточной моче. В норме концентрация висмута в моче не превышает нескольких микрограмм на миллилитр.

Основные проявления избытка висмута

Снижение памяти, бессонница.

Признаки поражения нервной системы (нарушения чувствительности, ригидность мышц затылка).

Слабость сердечной деятельности, аритмии.

Появление темной каймы вокруг десен, пигментация слизистой оболочки десен и полости рта.

Стоматит, фарингит, затруднение глотания.

Слюнотечение, тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм, диарея.

Токсический гепатит с жировой дегенерацией и циррозом.

Альбуминурия, цилиндры в моче.

Потеря аппетита, упадок сил, исхудание.

Влияние висмута на качество воды

Технология удаления из воды: Обратный осмос, ионный обмен, дистилляция.

Определение ионов висмута

Количественно висмут определяют: комплексонометрически в присутствии пирокатехинового фиолетового, ксиленолового оранжевого или других индикаторов; фотометрически с применением CS(NH2)2 или его производных (например, о-толилтиокарбамида), дитизона, динафтилтиокарбазона и их производных.

Для отделения висмута от сопутствующих элементов используют гидролитическое осаждение в виде гидроксисолей. Висмут может быть осажден из растворов также в виде фосфата BiPO4*H2O, оксикарбоната (ВiO)2СО3*0, 5Н2О, гидроксихромата Bi(OH)CrO4 и др. Для отделения висмута используют также осаждение купфероном, тионалидом, 8-гидроксихинолином, экстракцию аминами из солянокислого раствора.

Основное применение висмута — его использование в качестве компонента легкоплавких сплавов. Эти сплавы используются в автоматических системах пожаротушения, при изготовлении электрических предохранителей и в системах контроля температуры (например, в котлах и бойлерах). Висмут также используется в металлургии в качестве добавки к стали и алюминию с целью улучшения их пластических свойств при последующей механической обработке, что упрощает их обработку. Из сплавов висмута изготавливают быстродействующие усилители и выключатели, электрические предохранители, предохранительные пробки паровых котлов, полупроводниковые холодильные суперпроцессоры. Также изготавливают сильные постоянные магниты и быстродействующие усилители, выключатели и термоэлектрогенераторы. А олову он помогает излечиться от «оловянной чумы»: при низких температурах этот металл рассыпается в порошок.

Из сплавов обладающих и высокими литейными свойствами, мельчайшие детали формы. Из них делают модели для отливки сложных деталей, также применяется для заливки металлографических шлифов, «принимает участие» в зубоврачебном протезировании.

Кроме того, из числа металлов висмут имеет самый низкий (после ртути) коэффициент теплопроводности и поэтому расплав висмута используется как теплоноситель и охлаждающего агента в атомных реакторах. С помощью висмута получают изотоп полоний-210, служащий источником энергии на космических кораблях.

Висмут находит также широкое применение в приборостроении и электронике, электрохимии и органической химии (как катализатор многих процессов), при производстве пластиков, акриловых полимеров, пигментов и флюсов, используемых при изготовлении стекла и керамики, эмали и глазури, в косметической промышленности, электронике и т.п. В текстильной промышленности ванадат висмута применяется в качестве пигмента, который придает тканям ярко-жёлтый цвет.

Любопытные результаты получили и американские ученые из Мичиганского университета. Они обнаружили, что висмут, «загрязненный» небольшим количеством атомов олова или теллура, при температурах 0, 03-0, 06 К обретает сверхпроводимость, в то время как чистый металл этим свойством обделен. Изменяя концентрацию примеси, можно несколько смещать порог проводимости висмута в ту или другую сторону.

Отдельно надо сказать о применении висмута в медицине. Уже 150 лет назад некоторые соединения висмута применялись как обеззараживающее, подсушивающее, вяжущее и антисептическое средство в частности для лечения сифилиса и неспецифических воспалительных процессов. Давно известно и до сих пор используется благотворное влияние некоторых нерастворимых солей висмута при лечении воспалительных заболеваний кишечника (колиты, энтериты), а также язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Так, недавно было установлено, что соли висмута, являются практически единственным активным веществом, способным подавлять рост бактерий Helicobacter Pylori, вызывающих язвенную болезнь. Оксохлорид висмута находит применение в медицине в качестве рентгеноконтрастного средства и в качестве наполнителя при изготовлении кровеносных сосудов. Последние исследования показывают также, что предварительное принятие висмут содержащих препаратов способно снизить токсический эффект от противораковой химеотерапии и, возможно, такие препараты могут оказаться эффективными и при лечении СПИДа.

Висмут в твёрдом состоянии имеет меньшую плотность, чем в жидком. Этим свойством обладают лишь немногие вещества, среди которых висмут и вода. При плавлении висмут уменьшается в объеме (как лед), т.е. твердый висмут легче жидкого.

У висмута есть еще одно редкое свойство: затвердевая, он значительно расширяется в объеме (на 3, 32% при 271°C ). Этим свойством пользуются, когда нужно получить очень точные и сложные по форме литые изделия. Это свойство также используется при получении сплавов, используемых в полиграфии для изготовления типографских шрифтов, а также в точном машиностроении.

Давление влияет на висмут иначе, чем на «нормальные» металлы. С ростом давления температура плавления висмута понижается, а у большинства металлов растет. Это необычное свойство считают следствием способности висмута расширяться при твердении и уплотняться при расплавлении.

Висмут является самым сильным диамагнетиком среди всех металлов, причем эффект диамагнетизма на нем можно наблюдать в простых лабораторных условиях: если его поместить между полюсами обычного магнита, то он, стремясь с одинаковой силой оттолкнуться от обоих полюсов, займет положение на равном от них расстоянии. Это так называемая диамагнитная левитация.

Суточное поступление висмута в организм с продуктами питания составляет 0, 02 мг, а с воздухом – 0, 00001 мг.

Основной трибромфенолят висмута, или ксероформ, обладает ярко выраженным антибактериальным действием. В виде порошка и мазей его используют для лечения ран, фистул и ожогов. Входит в состав мази Вишневского. Нитрат висмута основной ВiОNО3 (викаир, викалин) оказывают вяжущее, противокислотное и умеренное слабительное действие.

Изотоп 206Bi используется для лечения лимфатической лейкемии.

Азотнокислый висмут BiNO3 · 5H2O обычно получают выпариванием раствора висмута в азотной кислоте. Эта соль была известна еще в XVI в. в эпоху возрождения и пользовалась большой популярностью у красавиц эпохи Возрождения. Ее охотно применяли в качестве косметического средства (грим, краски), которое ещё называли испанскими белилами.

Среди соединений висмута с галогенами наибольший интерес представляет, треххлористый висмут. Это – белое кристаллическое вещество, которое можно получить разнообразными способами, в частности обработкой металлического висмута царской водкой. BiCl3 имеет необычное свойство: на свету он интенсивно темнеет, но, если его поместить после этого в темноту, он снова обесцвечивается.

Соли висмута применяются при изготовлении красок для дорожных знаков, «вспыхивающих», когда на них падает луч автомобильной фары.

Оказывается соединения висмута обладают противоспирохетозным действием и механизм их действия сводится к тому, что ионы висмута, проникая в спирохеты, связывают сульфгидрильные группы (SН) их ферментов. Это приводит к нарушению жизнедеятельности и гибели спирохет — возбудителей сифилиса. Подобные препараты вводятся внутримышечно, так как при приеме внутрь соединения, содержащие висмут, практически не всасываются из пищеварительного тракта. Правда при таком поступлении висмута в организм существует опасность поражения тех органов, в которых накапливаются ионы висмута. Кроме того, длительное (2 года) применение препаратов висмута с лечебной целью может привести к окрашиванию кожи в серый цвет.

1. Глембоцкий В. А., Соколов Е. С, Соложенкин П. М. Висмут: Обогащение висмутсодержащих руд, М, 2001.

2. Глинка Н. Л. Общая химия. – Л.: Химия, 2004. – 702 с.

3. Зеликман А.Н., Коршунов Б.Г. Металлургия редких металлов. – М.: Металлургия, 2002.

4. Кнунянц И. Л. (гл. ред.) Химическая энциклопедия: в 5 т. — М, 2000.— Т. 1. — С. 379-380. — 623 с. — 100 000 экз.

5. Некрасов Б. В. Основы общей химии т.1. – М.: Химия, 2006.

7. Самсонов Г. В., Абдусалямова М. Н., Черногоренко В. Б. Металлургия висмута, А.-А., 2010.

8. Федоров П.И. Висмутиды, К., 2007.

10. Химия: Справочное издание/ под ред. В. Шретер, К.-Х, Лаутеншлегер, Х. Бибрак и др.: Пер. с нем. – М.: Химия, 2003.– 648 с.

Источник

Висмут

Висмут относится к тяжелым металлам, наряду со свинцом, сурьмой, ртутью. Но в силу особенностей химических свойств не обладает ярко выраженным токсическим действием по сравнению с вышеперечисленными металлами. Соединения висмута использовались уже в средневековой медицине для лечения сифилиса, стоматита и других заболеваний.

В современной медицине существует огромное количество медицинских препаратов на основе соединений висмута. Противоязвенные свойства его соединений используются в терапии гастритов и язвы желудка, диареи. Мази на основе висмутовых соединений применяются для лечения дерматитов, эрозий, язв, воспалительных заболеваний кожи и слизистых оболочек. Широкое применение соединений висмута основано на противоязвенном, противовоспалительном, дезинфицирующем, вяжущем, ранозаживляющем свойстве этого металла.

Однако передозировка висмута опасна для здоровья и жизни человека.

Причины отравления висмутом

Избыточное поступление тяжелого металла встречается при бесконтрольном и длительном применении висмутсодержащих медицинских препаратов. При этом отмечается «висмутовая кайма», представляющая собой воспалительный процесс по краям десны вследствие отложения солей висмута. Цвет слизистой оболочки изменяется, она чернеет. Интенсивное использование соединений висмута в медицинских целях у больных с патологией почек приводит к висмутовой энцефалопатии.

В производстве висмут широко используется в электротехнике, ядерной промышленности, без него не обходится химическая, металлургическая и фармакологическая отрасли. Применяется висмут для производства косметических средств, красок, пигментов. На производстве случаи отравления соединениями металла крайне редки и являются следствием несоблюдения требований безопасности на производстве.

Механизм и симптомы отравления висмутом

При попадании большого количества металла в организм он захватывается лейкоцитами и разносится по всем тканям и органам. Депонируется металл во внутренних органах: печени, почках, селезенке, нервной ткани. Выделение висмута из организма происходит через желудочно-кишечный тракт. При этом испражнения окрашиваются в темный цвет за счет сульфида висмута.

Чаще всего встречается хроническое отравление соединениями висмута, характеризующееся следующими патологическими проявлениями:

Длительный прием висмутсодержащих препаратов у пациентов с больными почками быстро приводит к висмутовой энцефалопатии. Патология сопровождается головными болями, быстрой утомляемостью, немотивированной агрессией, снижением интеллекта, астенией, развитием психозов. Патология может сопровождаться спутанностью сознания, потерей равновесия, зрительными галлюцинациями.

При остром отравлении препаратами висмута развивается острая почечная недостаточность, неврологические нарушения, олигурия, анурия, острые боли в животе, рвота, диарея.

Диагностика и лечение

Диагностика отравления основана на анамнезе (прием медицинских препаратов висмута, работа на производстве с висмутсодержащими соединениями), рентгенографии кишечника, анализе крови на содержание яда и т.д.

Оказание первой помощи заключается в немедленном прекращении поступления соединений висмута в организм. При остром отравлении промывают желудок. Больному можно дать 2 таблетки активированного угля.

Лечение заключается в проведении хелатирующей терапии. При необходимости проводят промывание желудка, назначают слабительные препараты. При развитии почечной недостаточности проводят гемодиализ.

Специфический антидотов для висмута нет, однако неплохой эффект оказывает димеркаптол и унитиол. Применяют энтеросорбенты. При развитии стоматита назначают 1%-ный раствор ляписа.

Профилактика отравления соединениями висмута сводится в первую очередь к строгой дозировке медицинских препаратов и приему их под контролем лечащего врача. Недопустим бесконтрольный прием висмутсодержащих препаратов. На производстве лучшей профилактикой отравлений тяжелыми металлами является строгое соблюдение требований охраны труда и техники безопасности при работе с ядовитыми веществами.

Источник

Препараты висмута – фармакологические основы клинического эффекта

Соединения висмута нашли широкое применение в современной гастроэнтерологии, а наиболее часто используемым препаратом среди них является висмута трикалия дицитрат. Он обеспечивает защиту слизистой от воздействия различных повреждающих факторов и позволяет

Bismuth-based drugs are widely used in modern gastroenterology. Among them the most commonly used is bismuth subcitrate potassium. It protects the mucosa from the effects of various damaging factors, and anti-Helicobacter activity allows to overcome resistance of H. pylori to antibiotics, increasing the efficiency of pharmacotherapy.

Висмут (Bi) — относительно редкий элемент, обладающий не только металлическими свойствами, но и характеристиками, близкими к полупроводникам и изоляторам, поэтому иногда классифицируется как полуметалл или металлоид.

Bi (III) легко гидролизуется в водных растворах и имеет высокое сродство к кислороду, азоту и серосодержащими лигандам, Bi (V) является мощным окислителем в водном растворе и неустойчив в биологических системах [1].

Препараты висмута

Соединения висмута вошли в медицинскую практику со времен средневековья, а первый научный доклад о содержащем висмут препарате для лечения диспепсии был сделан в 1786 г. [1]. На сегодняшний день самое широкое применение соединения висмута нашли в гастроэнтерологии, а наиболее часто используемыми среди них являются висмута субсалицилат и коллоидный субцитрат (висмута трикалия дицитрат, ВТД) [2, 3] (табл. 1).

Висмута субсалицилат во многих странах используется в качестве безрецептурного препарата для быстрого купирования изжоги, тошноты и диареи.

Коллоидный висмута субцитрат нашел применение в первую очередь для лечения заболеваний, ассоциированных с хеликобактерной инфекцией, а также как пленкообразующий гастропротектор. Именно этот препарат представляет наибольший интерес с точки зрения фармакологических свойств и клинического применения.

Перспективным представляется применение радионуклидов висмута (например, 213 Bi) для диагностики и лечения различных опухолей — лимфом, лейкемии [4, 5].

Висмута трикалия дицитрат

Взаимодействие со слизистой

В экспериментальных исследованиях на слизистой толстой кишки мышей показана способность ионов Bi (III) за счет антагонизма с ионами Fe (III) подавлять активность неамидированного гастрина и, таким образом, возможность снижения избыточной гастрин-обусловленной пролиферации клеток [23].

Антихеликобактерная активность

Бактерицидное действие ВТД имеет очень важное значение. Под действием ионов висмута H. pylori теряет способность к адгезии, снижается подвижность микроорганизма, происходит вакуолизация и фрагментация клеточной стенки, подавление ферментных системы бактерий, т. е. достигается бактерицидный эффект (в отношении как вегетативных, так и кокковых форм H. pylori) [24–26]. Этот эффект при монотерапии ВТД хотя и незначителен (находится в пределах 14–40%), но не подвержен развитию резистентности и резко потенцируется при одновременном назначении с антибиотиками.

Висмут проникает в H. pylori, преимущественно локализуясь в области клеточной стенки микроорганизма. Он активно взаимодействует с нуклеотидами и аминокислотами, пептидами и белками H. pylori. Хотя молекулярные механизмы антихеликобактерного действия соединений висмута изучены не полностью, ясно, что основными мишенями в микроорганизме все же являются белковые молекулы (в том числе ферменты). Экспрессия примерно восьми белков подвергается up- или down-регуляции при действии ионов висмута [27, 28].

J. R. Lambert и Р. Midolo сформулировали основные молекулярные механизмы антихеликобактерного действия препаратов висмута [29], впоследствии дополненные другими исследователями [27]:

1) блокада адгезии H. pylori к поверхности эпителиальных клеток;
2) подавление различных ферментов, продуцируемых H. pylori (уреаза, каталаза, липаза/фосфолипаза, алкилгидропероксидредуктаза и др.), и трансляционного фактора (Ef-Tu);
3) прямое взаимодействие с белками теплового шока (HspA, HspB), нейтрофил-активирующим белком (NapA), нарушение структуры и функции других белков;
4) нарушение синтеза АТФ и других макроэргов;
5) нарушение синтеза, структуры и функции клеточной стенки и функции мембраны;
6) индукция свободнорадикальных процессов.

Предполагается, что попадание висмута в H. pylori опосредуется через железотранспортные пути, а проникнув, он взаимодействует с участками связывания Zn (II), Ni (II) и Fe (III) белков и ферментов, нарушая их функцию [31, 32]. Например, связывание ионов висмута с малыми цитоплазматическими белками Hpn и Hpnl приводит к резкому нарушению их детоксицирующей и аккумулирующей функции «хранилища» для ионов Ni [33].

H. pylori характеризуется необычной версией шаперонина GroES (т. е. HpGroES), который обладает уникальным C-концом, богатым гистидином, цистеином и имеющим три металл-связывающих остатка (с Zn (II)), что обеспечивает сворачивание полипептидных цепей с формированием четвертичной структуры белка. Висмут-содержащие препараты прочно прикрепляются на этом сайте, вытесняя связанный цинк и, следовательно, вызывая резкое нарушение функции шаперонина HpGroES [34].

Препараты висмута, проникая в H. pylori, способны индуцировать мощный окислительный стресс в микроорганизме, что приводит к торможению деятельности многих ферментов в целом. Потенцируется прооксидантное действие подавлением активности тиоредоксина и алкилгидропероксидредуктазы (TsaA) микроорганизма [27, 28].

Ингибирование таких важных для микроорганизма ферментов, как протеаза и уреаза, является доказанным фактом в развитии антихеликобактерного эффекта ВТД [4]. В минимальной ингибирующей концентрации ВТД подавляет общую протеазную активность микроорганизма примерно на 87% [28].

В качестве еще одной ферментной мишени препаратов висмута рассматривается алкогольдегидрогеназа, участвующая в продукции ацетальдегида, который, секретируясь микроорганизмом, оказывает подавляющее действие на локальные защитные факторы слизистой, ингибируя секрецию белка и нарушая связывание пиридоксальфосфата с зависимыми ферментами [37].

Важное значение имеет также подавление висмутом активности фосфолипаз С и А₂ H. pylori [38, 39]. В качестве новых мишеней для антихеликобактерного действия ВТД обсуждаются S-аденозилметионинсинтаза, альдолаза, фруктозобисфосфат и протеин S6 30S-субъединицы рибосомы [39].

Фармакокинетика ВТД

После перорального приема ВТД концентрация висмута в слизи желудка и слизистой сохраняется в пределах трех часов, после чего резко падает вследствие нормального обновления слизи [40]. Несмотря на то, что небольшая часть микропреципитатов ВТД может проникать в микроворсинки и путем эндоцитоза попадать в клетки эпителия, точные механизмы транспорта висмута в системный кровоток до настоящего времени неизвестны. Однако очевидно, что этот процесс происходит преимущественно в верхнем отделе тонкой кишки [41].

Биодоступность препаратов висмута низкая и у ВТД составляет 0,2–0,5% от введенной дозы [42, 43]. Н₂-гистаминоблокаторы и ингибиторы протонной помпы могут увеличивать этот показатель [44]. После попадания в кровь препарат больше чем на 90% связывается с белками плазмы.

Измерение концентрации висмута в крови и моче после курсового применения ВТД в дозе 360 мг/сут в течение 4–6 недель показало большую вариабельность этого показателя. Так, концентрация висмута в крови варьировала от 9,3 до 17,7 мкг/л и выходила на плато примерно к 4-й неделе применения препарата [45]. В отдельных исследованиях были зафиксированы более высокие уровни препарата в крови (33–51 мкг/л), однако это не сопровождалось развитием побочных эффектов [46, 47]. Концентрация висмута в крови, как и площадь под фармакокинетической кривой, выше в том случае, если препарат принимается утром, по сравнению с ранним вечерним приемом [48].

В исследованиях на животных показано, что преимущественное накопление препарата происходит в почках и в значительно меньшей концентрации он обнаруживается в легких, печени, мозге, сердце и скелетной мускулатуре [49].

Особенности метаболизма и элиминации висмута изучены недостаточно. Период полувыведения висмута из крови и мочи у пациентов с интоксикацией составляет соответственно 5,2 и 4,5 дня [50]. У здоровых добровольцев и пациентов с гастритом клиренс составляет примерно 22–102 мл/мин (медиана 55 мл/мин) и Т1/2 около 5 дней (Т1/2 β до 21 дня), что свидетельствует о тканевом депонировании препарата и его медленной мобилизации оттуда [51]. На выведение препарата оказывает влияние функция почек, и при ее ухудшении почечный клиренс препарата может снижаться. Некоторые фармакокинетические показатели ВТД приведены в табл. 2.

Клиническая эффективность ВТД

ВТД является важным компонентом клинических схем антихеликобактерной терапии либо в составе традиционной квадротерапии, либо в качестве дополнительного компонента тройной терапии первой линии, что дает прирост эффективности эрадикации на 15–20% [52, 53, 54]. В первую очередь, это обусловлено способностью ВТД преодолевать резистентность H. pylori к антибиотикам (особенно к кларитромицину), а не собственной бактерицидной активностью препарата висмута [55–57]. Интерес представляет также включение ВТД в схемы последовательной антихеликобактерной терапии [58].

Безопасность ВТД

Несмотря на статус тяжелого металла, висмут и его соединения считаются нетоксичными, в отличие от расположенных рядом в периодической таблице мышьяка, сурьмы, свинца и олова. Нетоксичность соединений висмута объясняется преимущественно за счет их нерастворимости в нейтральных водных растворах и биологических жидкостях и крайне низкой биодоступностью. Большинство соединений висмута являются даже менее токсичными, чем хлорид натрия [59].

A. C. Ford и соавт. в рамках мета­анализа, проведенного по публикациям баз MEDLINE и EMBASE, включающего 35 рандомизированных контролируемых исследований и 4763 пациента, пришли к выводу, что терапия язвенной болезни желудка с использованием препаратов висмута безопасна и хорошо переносится. Наиболее часто встречающимся побочным эффектом является потемнение стула за счет образования сульфида висмута [60].

У очень небольшой части больных может встречаться легкое кратковременное повышение уровня трансаминаз, однако оно исчезает после окончания курса терапии. Высокие дозы ВТД, применяемые длительное время, теоретически могут быть причиной развития энцефалопатии, однако зафиксировано очень небольшое число таких поражений центральной нервной системы. Наиболее манифестное, но обратимое проявление висмутовой энцефалопатии описано у мужчины, получившего два 28-дневных курса ВТД с приемом 600 мг препарата 4 раза в день и принимавшего периодически по 240 мг/сут в течение двух лет [61].

Заключение

Уникальность ВТД состоит в том, что он сочетает в себе свойства гастропротекторного и антибактериального препарата. Его многокомпонентный механизм действия обеспечивает защиту слизистой от воздействия различных повреждающих факторов, а антихеликобактерная активность позволяет преодолевать устойчивость H. pylori к антибиотикам, повышая эффективность фармакотерапии. В общем виде совокупность отдельных компонентов механизма действия препарата представлена на рис.

Новые направления создания препаратов висмута для лечения гастроэнтерологических заболеваний включают разработку висмут-содержащих наноструктур (bismuth-containing nanoparticles, Bi NPs). Так, созданный препарат нанотрубок висмута субкарбоната обладает мощным действием в отношении H. pylori (50% ингибирование в концентрации 10 мкг/мл) [62], а Bi NPs потенциально активен против грамотрицательных микроорганизмов, включая P. aeruginosa [63].

Наночастицы висмута в МИК 0,5 ммоль/л способны полностью подавлять формирование биопленки S. mutans, что сравнимо с эффектом применения хлоргексидина [64]. В работе тех же авторов водный коллоид наночастиц Bi₂O₃ со средним размером 77 нм эффективно угнетал рост и образование биопленок C. albicans, не проявляя цитотоксичности [65]. Делаются попытки синтеза висмут-фторхинолоновых комплексов, активных в отношении фторхинолон-резистентых штаммов микроорганизмов [66].

Исчерпывающие сведения по современным направлениям медицинской химии соединений висмута можно найти в обзоре J. A. Salvador и соавт. [67].

Литература

ГОУ ВПО СПХФА МЗ РФ, Санкт-Петербург

Источник