Прогестерон представляет собой гормон из группы стероидов. Его выработка в незначительном количестве происходит в надпочечниках. Однако, в основном он продуцируется именно в период беременности. Во время беременности прогестерон вырабатывается желтым телом, которое является временной железой. Прогестерон носит название «гормон беременности», поскольку он играет ключевую роль в вынашивании ребенка и подготовке организма к родам. Этот гормон является важнейшим элементом репродуктивного здоровья женщины, как на этапе беременности, так и в период ее планирования. Его снижение может привести к невынашиванию беременности, что требует соответствующей коррекции медикаментами.
Функции прогестерона при беременности
В организме как женщины, так и мужчины, прогестерон выполняет множество полезных функций. Однако, главная его задача состоит в том, чтобы подготовить женщину к беременности и родам, а также обеспечить полноценное грудное вскармливание. Прогестерон при беременности способствует правильной имплантации плодного яйца в маточную полость, обеспечивая утолщение эндометрия. Параллельно с этим данный гормон снижает иммунитет матери, чтобы оплодотворенная яйцеклетка смогла беспрепятственно внедриться в матку и не стала отторгаться. Кроме того, прогестерон влияет и на нервную систему, перестраивая ее для будущих родов. Гормон способствует релаксации мышц матки, что уменьшает вероятность произвольного аборта. На фоне прогестерона происходит рост и увеличение молочных желез в размерах, что подготавливает их к периоду лактации. Этот стероид обеспечивает подготовку тазовых суставов к будущим родам. Прогестерон оказывает влияние не только на организм матери, но и на плод ребенка, улучшая выработку стероидных гормонов в организме эмбриона.
Прогестерон при планировании беременности
Прогестерон важен не только в период беременности, но и на этапе ее планирования. Он должен быть в организме женщины в определенной концентрации, чтобы улучшить качество плодного яйца и создать в матке благоприятные для зачатия условия. Кроме этого, прогестерон препятствует появлению кистозных и фиброзных образований в половых органах, улучшает питание жировой ткани, оптимизирует работу свертывающей системы и обеспечивает нормальный уровень глюкозы. Поэтому при планировании беременности любая девушка должна сдавать анализы на содержание прогестерона в крови. Если он выходит за пределы нормы, то нужно постараться нормализовать его уровень посредством приема препаратов прогестерона.
Анализ на прогестерон при беременности
Определение уровня прогестерона при беременности является важным анализом, который входит в спектр обязательных обследований. Если беременная находится в группе риска невынашивания, имеет в анамнезе выкидыши или хронические заболевания, то ей необходимо определить содержание прогестерона в самом начале первого триместра. В том случае, если будущая мама не имеет проблем со здоровьем, анализ достаточно сдать во втором и третьем триместрах. Уровень данного гормона в этот период беременности покажет функциональное состояние плацентарной ткани и организма эмбриона. Кроме того, прогестерон при беременности сдается в случае ее перенашивания. Анализ следует сдавать строго натощак. Желательно сутки перед исследованием не подвергать себя стрессовым ситуациям и не перенапрягаться физически.
Норма уровня прогестерона при беременности
Уровень прогестерона при беременности варьируется в широких пределах. Его содержание в крови зависит от сроков и развития плода. Сегодня существуют четко определенные нормы для каждого периода беременности. Они указаны в соответствующих таблицах.
Низкий уровень прогестерона при беременности
Существует много причин, по которым уровень прогестерона в крови во время беременности может понижаться. Как правило, сниженный уровень данного гормона говорит о повышенном риске самопроизвольного выкидыша, развитии внематочной беременности или задержке внутриутробного развития плода. Снижение концентрации прогестерона может наблюдаться при недостаточности фетоплацентарной системы, перенашивании беременности и гестозе. Пониженный уровень прогестерона при беременности проявляется такими симптомами, как нестабильное настроение, нарушение сна, депрессивное состояние, боль при половом акте из-за сухости влагалища, сниженная эластичность кожи, запоры, метеоризм, головокружение и обмороки. Важным критерием снижения уровня этого гормона являются температурные колебания. При понижении уровня прогестерона наблюдается снижение цифр при измерении базальной температуры.
Повышение уровня прогестерона при беременности
Слишком высокий уровень прогестерона также является серьезной проблемой для организма. Содержание этого гормона в крови чаще всего увеличивается при нарушенном развитии плацентарной ткани, дисфункции почек и патологии надпочечников. Кроме того, повышение уровня прогестерона может иметь место в случае многоплодной беременности.
Лечение недостаточности прогестерона
Если бесплодие вызвано недостаточным количеством прогестерона в организме, то уровень гормона необходимо повышать приемом соответствующих препаратов. Они могут назначаться как в таблетках для перорального приема, так и в инъекционном виде. При высоком риске невынашивания беременности и сниженном уровне прогестерона эти препараты позволяют выносить плод и подготовить организм к родам. Не существует единой схемы назначения этих гормональных препаратов, поэтому доктор должен подбирать индивидуальную схему для каждой женщины. Лечение прогестероновой недостаточности начинается до 16 недель беременности.
Для профилактики выкидыша применяются прогестины, не обладающие вирилизующими характеристиками. Наиболее распространенными препаратами для лечения недостаточности прогестерона при беременности являются утрожестан, дюфастон и 17-ОПК. Это синтезированные аналоги данного гормона, которые считаются эффективными при высоком риске невынашивания беременности. Препараты прогестерона позволяют уменьшить возбудимость матки и улучшить функцию ее слизистой оболочки. В целом, лечение прогестероновой недостаточности позволяет в большинстве случае нормализовать течение беременности и существенно уменьшить риск возникновения самопроизвольного аборта. Кроме того, синтезированные аналоги прогестерона могут применяться и у женщин, которые не являются беременными. Эти препараты показаны при патологии менструального цикла и эндометриозе. Также их следует принимать при частых маточных кровотечениях различного генеза.
Прогестерон, наряду с эстрогеном, является важнейшим гормоном женской репродуктивной системы. Его избыток или недостаток в период беременности указывают на патологию, которая приводит к потере ребёнка.
СТОИМОСТЬ НЕКОТОРЫХ УСЛУГ ГИНЕКОЛОГА В НАШЕЙ КЛИНИКЕ В САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ
У небеременных женщин прогестерон в больших количествах вырабатывается в третьей фазе цикла, которая наступает после овуляции. Он способствует росту эндометрия и достигает своего пика перед критическими днями. Затем концентрация гормона резко падает, что вызывает отторжение эндометрия, и наступает менструация.
У беременной женщины происходит всё иначе: жёлтое тело продолжает вырабатывать прогестерон на протяжении первых 8 недель беременности, затем эта функция передается плаценте. Теперь гормон поддерживает нормальное состояние слизистой поверхности матки, которая должна надёжно удерживать плодное яйцо.
Низкие показатели прогестерона бывают у женщин, страдающих лишним весом и сахарным диабетом, поэтому им в первую очередь нужно контролировать состояние гормонального фона.
Нормы прогестерона по триместрам
Существуют нормы показателей прогестерона по триместрам, свидетельствующие о нормально протекающей беременности:
Существует прямая зависимость между уровнем прогестерона и замиранием беременности либо гибелью плода. Когда эмбрион по каким-то причинам перестаёт развиваться, гипоталамо-гипофизной системе посылается сигнал о необходимости прекращения выработки прогестерона.
В ответ на падение уровня прогестерона матка начинает сокращаться, избавляясь от погибшего эмбриона. Начинается кровотечение, которое невозможно остановить даже приёмом искусственного аналога прогестерона.
Анализ крови на прогестерон не даёт никаких прогнозов относительно того, будет ли сохраняться беременность или нет, однако снижение показателя точно указывает на имеющуюся патологию. О прекращении развития беременности говорит уровень ХГЧ — концентрация в крови гормона, вырабатываемого оболочкой плодного яйца.
Что будет, если у беременной низкий уровень прогестерона
У женщин, забеременевших методом ЭКО, нет жёлтого тела, которое бы вырабатывало прогестерон самостоятельно. По этой причине пациентки принимают искусственные аналоги гормона. Если прогестерона будет недостаточно, беременность не будет развиваться. Т.е. в этом случае показатели концентрации прогестерона очень важны.
При естественной беременности всё проходит по-другому — сдать анализ на гормоны нужно ещё до беременности.
Низкий прогестерон ещё до наступления беременности приводит к тому, что эндометрий будет не способен к нормальной имплантации эмбриона. Плодное яйцо прикрепляется плохо, что чревато нарушением кровоснабжения и угрозой выкидыша на раннем сроке. Замещающая терапия во время беременности не принесёт должного результата, поэтому проблема должна быть устранена до зачатия.
Где сдать анализ на прогестерон в СПБ
Сдать анализ на прогестерон и быстро получить результаты можно в клинике Диана. Здесь же принимает гинеколог с высшей квалификационной категорией. В сложных случаях можно записаться к главному врачу Н. Денежкиной, которая более 30 лет отработала в одном из из лучших питерских роддомов.
Выкидыши на ранних сроках: прогестерон не помогает сохранить беременность
Многие зарубежные врачи по-настоящему шокированы тем, что нашим женщинам назначают прогестероновые препараты в гигантских количествах. В западной медицине нет понятия «сохранение беременности», а прогестерон используют строго по показаниям. Есть всего два случая, когда имеет смысл принимать препараты прогестерона. Расскажем о них — и о бесполезных назначениях наших врачей.
Когда на территории России, Украины и других бывших советских республик о гормонах и гормональной контрацепции только заговорили — а произошло это в конце 1990-х годов, — на Западе ими уже пользовалось 20–30% женщин детородного возраста. Изучив влияние разных форм синтетического прогестерона (прогестины) на женский организм, проанализировав возможность их использования при беременности, западные врачи составили четкое представление об этих препаратах.
Чем дальше развивались репродуктивные технологии, тем яснее становилось, отчего возникают спонтанные выкидыши и какова роль прогестерона в сохранении беременности.
К выкидышу на ранних сроках беременности приводит вот что: дефектное плодное яйцо не может имплантироваться правильно, поэтому уровень ХГЧ не растет так, как это происходит при нормальной беременности, желтое тело беременности не вырабатывает достаточно прогестерона — и беременность прерывается.
И сколько прогестерона ни вводи извне — не поможет. Пробовали также вводить ХГЧ с прогестероном, но тщетно. Почему? Да потому что плодное яйцо является дефектным с самого момента возникновения, и с точки зрения природы нормального потомства из него не получится. Но многие врачи об этом не знают и назначают всем женщинам гормоны «на всякий случай».
Впрочем, благодаря дополнительному введению прогестерона репродуктивная медицина смогла решить два других вопроса — лечение повторных спонтанных выкидышей и успешное проведение ЭКО (искусственное оплодотворение).
Лечение прогестероном во время беременности: когда и как правильно
У ряда женщин повторные спонтанные выкидыши обусловлены недостаточностью прогестероновой (лютеиновой) фазы. У них проблема вовсе не в дефектной яйцеклетке, а в плохой подготовке матки к принятию плодного яйца. Обычно недостаточность лютеиновой фазы связана с недостаточностью и первой фазы менструального цикла (эстрогеновой), но если созревание яйцеклетки произошло, хоть и запоздалое, это уже хорошо. Поэтому вторая фаза становится важнее для имплантации.
Женщин, страдающих недостаточностью лютеиновой фазы, не так уж много, просто наши врачи злоупотребляют этим диагнозом. Во-первых, ставят его неправильно. Во-вторых, назначают неправильное лечение.
Нередко недостаточность лютеиновой фазы диагностируют по результату одного анализа, определяющего уровень прогестерона на 21-й день цикла, когда должен наблюдаться пик выработки этого гормона. Но пик приходится не на 21-й день цикла, а на 7-й день после созревания яйцеклетки. Естественно, у женщин с продолжительность менструального цикла более 28 дней (напомню, что продолжительность до 35–40 дней считается нормальной) овуляция произойдет не на 14-й день цикла, а позже. Значит, пик уровня прогестерона тоже сместится и не будет наблюдаться на 21–22-й день цикла.
Чтобы правильно поставить диагноз, необходимо определить уровень прогестерона не менее трех-четырех раз в течение одного цикла, а затем построить кривую его уровней. Продолжаться данное обследование должно в течение как минимум трех месячных циклов. Мало того, западные врачи ставят диагноз «недостаточность лютеиновой фазы» (особенно если у женщины не было спонтанных выкидышей) лишь после того, как под микроскопом исследуют строение эндометрия, взятого в определенные дни второй половины цикла.
Лечение в таких случаях назначают не с 16-го дня менструального цикла, а после диагностированной овуляции, которая может наступать и позже. Нередко применяют комбинацию половых гормонов, а не один прогестерон или его синтетический заменитель.
Прогестерон подавляет созревание яйцеклеток, поэтому неправильное и несвоевременное его назначение может усугубить проблему. И принимать препарат нужно не пять дней, а пока не подтвердится, беременна женщина или нет (до наступления менструации). Потому что, если зачатие произойдет, резкая отмена прогестерона на 25-й или другой день цикла, когда уже начнется процесс имплантации, может спровоцировать выкидыш.
Что касается искусственного оплодотворения, то у женщин, которым провели подсадку эмбрионов, нет своего желтого тела беременности, а стало быть, нет органа, который будет вырабатывать прогестерон в достаточном количестве до тех пор, пока плацента не возьмет на себя эту роль. Вот и получается, что если после ЭКО не поддерживать беременность дополнительным введением прогестерона, то подсадка эмбрионов в большинстве случаев окажется неуспешной. Здесь без этого гормона не обойтись.
Когда прогестерон бесполезен
А что насчет здоровой женщины? Если у женщины регулярные месячные и она спонтанно забеременела в течение года без вмешательства врачей — это и есть нормальное, здоровое зачатие ребенка. Значит, уровни гормонов у нее в порядке. Зачем же ей назначать дополнительные гормональные препараты? Вряд ли у такой женщины может быть недостаточность лютеиновой фазы.
Если плодное яйцо полноценное, беременность будет прогрессировать, поэтому дополнительно прогестерон вводить не нужно. Если оно дефектное, беременность прервется, и в этом нет ничего плохого. Назначение прогестерона ситуацию не изменит.
Ученые из разных стран провели немало исследований, чтобы выяснить, есть ли возможность сохранять беременность на ранних сроках, и в один голос утверждают, что никакой «сохраняющей» терапии нет. Не существует ее и для более поздних сроков беременности. Оказывается, все препараты, которые когда-либо пробовали применять для сохранения или продолжения беременности, неэффективны.
К счастью, дозы, которые назначаются беременным женщинам, настолько низкие, что лечебного эффекта не оказывают, а действуют как плацебо (пустышка). Казалось бы, что в этом плохого?
Проблема в том, что у женщины, зачастую еще только готовящейся стать матерью, формируется зависимость от всякого рода таблеток, инъекций, капельниц и пр. А поддерживается эта зависимость искусственно созданным страхом — страхом того, что без лекарств беременность прогрессировать не будет и закончится прерыванием. Таким образом, прием таблеток у миллионов женщин становится обязательным атрибутом жизни, тем более что все их подруги, коллеги, родственницы вынашивали беременность «на прогестероне».
Долго изучалось и влияние прогестерона на предупреждение преждевременных родов у женщин из группы риска, а также с короткой шейкой матки. Таким женщинам назначали прогестерон после 24–26 недель беременности. Первые результаты были обнадеживающими, однако новейшие исследования показали, что и у данной группы женщин дополнительный прием этого гормона не улучшает исход беременности. Сегодня западные врачи в некотором замешательстве: назначать прогестерон после 24 недель или нет? Большинство не назначает.
На основании всего сказанного можно прийти к однозначному выводу: при нормальном зачатии и нормальном протекании беременности женский организм самостоятельно выработает необходимое количество прогестерона, пока плацента полностью не возьмет на себя эту функцию. Дополнительное назначение прогестерона на всякий случай не оправдывает себя.
Магнезия во время беременности и другие лекарства
Что еще назначают беременной женщине из-за перестраховки? Ношпу, вибуркол, магния сульфат (магнезия) и ряд других препаратов, причем порой в больших дозах, хотя эти лекарства не помогают сохранить беременность и не улучшают прогноз.
Несколько слов хочу сказать о магнезии. Ее применение в начале беременности не только неэффективно, но и опасно для здоровья женщины. В состоянии покоя мышцы матки нечувствительны к данному препарату. Лишь когда начинаются схваткоподобные сокращения в третьем триместре беременности, мышцы матки могут стать чувствительными к сульфату магния и реагировать на него временным расслаблением. Однако не всегда и не у всех.
В современном акушерстве этот лекарственный препарат используется для профилактики и купирования судорог и частично для понижения высокого давления при таких серьезных осложнениях беременности, как преэклампсия и эклампсия. Магнезия имеет немало побочных эффектов, из-за чего ее применяют только при строгом контроле электролитного (солевого) обмена беременной женщины.
Прогестерон и сходные с ним синтетические вещества прогестины играют огромную роль в женском организме: стимулируют рост и развитие железистой ткани молочных желез, принимают участие в трансформации эндометрия, готовят женский организм к беременности и ее вынашиванию, влияют на иммунную систему женщины в период беременности, принимают участие в обмене веществ.
Немного о женской анатомии
Для того, чтобы понять действие и значимость этого гормона повторим анатомию и физиологию женских половых органов. К внутренним женским половым органам относится матка, маточные трубы, яичники и шейка матки. Матка имеет грушевидную форму и расположена в проекции малого таза. В верхней части матки по бокам от нее отходят маточные трубы, которые переходят в яичники. Матка с яичниками составляет репродуктивную систему женского организма. В возрасте 8-13 лет в организме девочки начинает происходить ряд изменений, которые впоследствии приводят к первой менструации. Это условно говорит о готовности организма к зачатию, вынашиванию и рождению ребенка.
Фазы менструации
После очередной прошедшей менструации, организм вновь готов к восстановлению. И здесь начинается фаза пролиферации. В яичниках начинают созревать новые фолликулы. Они вырабатывают эстрогены, под действием которых, происходит рост нового слизистого слоя матки.
В норме один из фолликулов опережает рост других и называется доминантным. Достигая своего максимального размера, примерно к 14 дню цикла, он лопается и из него выходит яйцеклетка, готовая к оплодотворению. Остальные фолликулы, не достигшие финишной прямой, уменьшаются в размерах и отмирают.
В доминантном фолликуле на месте выхода яйцеклетки формируется желтое тело. Это временная эндокринная железа, которая вырабатывает прогестерон. Под его действием слизистая матки продолжает активно разрастаться, трансформируется, становится более «пышной». В ней начинают синтезироваться ряд питательных веществ, ферментов, необходимых для имплантации плодного яйца. Пик секреции прогестерона приходится на 20-21 день цикла.
Если зачатия не происходит и беременность не наступает, желтое тело прекращает свою деятельность и регрессирует. С началом регресса активность прогестерона снижается, функциональный слой слизистой матки отторгается, и начинается менструация.
Если происходит оплодотворение и развивается беременность, желтое тело продолжает выработку прогестерона для создания благоприятных условий имплантации, развития и вынашивания беременности. С 17-18 недель беременности прогестерон вырабатывает плацента. Необходимость в желтом теле отпадает, и оно регрессирует.
Для чего же нужен прогестерон?
Очень часто невозможность зачатия связана с дефицитом прогестерона.
Причины дефицита прогестерона
Как заподозрить у себя дефицит прогестерона?
Возможна ли беременность при сниженном уровне прогестерона? Возможна. Но такая беременность протекает с угрозой прерывания, тянущими, ноющими болями внизу живота, кровянистыми выделениями из половых путей, замершей беременностью.
При дефиците прогестерона происходит спазм артерий, расплавление соединительных волокон эндометрия, ухудшение трофики тканей. При таком состоянии без гормональной поддержки выносить такую беременность не удастся.
Прогестерон в организме женщины – основной гормон, обеспечивающий наступление беременности и ее поддержание. Фактически более не для чего этот гормон не нужен. Его дополнительные свойства дублированы другими гормонами, имеющими с ним сходную химическую структуру. Прогестерондефицитные состояния время от времени возникают в организме любой женщины. Проявляется это нарушениями в менструальном цикле и гиперпластическими процессами в эндометрии и молочной железе и снижением фертильности. В рамках этой книги мы решили выделить в одну главу описание этой проблемы и пути ее решения, поскольку нам показалось нецелесообразным разбивать эту тему на несколько глав.
Адекватная секреторная трансформация эндометрия является неотъемлемым условием процесса имплантации во время, так называемого, «имплантационного окна». Однако не только полноценное секреторное превращение эндометрия играет роль в процессе имплантации эмбриона. Не менее важным является синхронность трансформации эндометрия созреванию яйцеклетки и в последующем развитию эмбриона на преимплантационной стадии. Другими словами, если этапы секреторной трансформации отстают от стадии развития яйцеклетки или эмбриона, то имплантация может не случиться совсем, или произойти с погрешностями, которые в дальнейшем могут стать причиной прерывания беременности.
Секреторная трансформация эндометрия и соответственно его способность к адекватной имплантации эмбриона зависят от двух факторов: полноценного воздействия эстрогенов во время первой фазы менструального цикла и достаточной концентрации и длительности секреции прогестерона в лютеиновую фазу.
Эстрогены являются «подготовительными» гормонами. Они готовят ткани к «разрешающему», если использовать музыкальные сравнения, эффекту прогестерона. В частности эстрогены индуцируют появление рецепторов прогестерона в тканях, а также рецепторов факторов роста, выработка которых стимулируется прогестероном.
Итак, прогестерон это единственный гормон в организме, основная функция которого развитие и поддержание беременности, другие же его свойства дублируются другими гормонами. В связи с тем, что развитие и поддержание беременности требует мобилизации практически всех систем организма, прогестерон прямо или косвенно способен запускать и контролировать множество разносторонних биологических процессов, ряд которых мы перечислим ниже:
Хотя прогестерон способен воздействовать на множество процессов в организме, основной его функций является подготовка репродуктивной системы для инициации и поддержания беременности. На уровне матки эти эффекты проявляются в следующем:
Итак, начало и продолжение беременности невозможно без адекватного воздействия прогестерона на организм женщины. Как отмечалось выше, основным источником прогестерона является желтое тело.
Желтое тело, по сути, является финальной стадией развития фолликула и, таким образом, основной эндокринной железой яичника. Как известно, яичники содержат около 6-7 на 106 примордиальных фолликулов и только в среднем 350 смогут достичь стадии образования желтого тела, остальные же подвергнутся атрезии.
После преовуляторной ЛГ-волны происходит лютеинизация гранулезных и тека клеток, которые начинают синтезировать прогестерон и в малых количествах эстрадиол.
Процесс синтеза прогестерона желтым телом крайне сложен и имеет множество «тонких мест», повреждение которых может нарушить функцию железы.
Лютеинизация гранулезных и тека клеток в клетки, способные производить в больших количествах прогестерон, сопровождается активизацией ферментов, ответственных за конверсию холестерола в прогестерон. К этим ферментам относятся цитохром Р-450scc и 3 бета гидроксистероиддегидрогеназа. В то же время в этих клетках резко снижается экспрессия ферментов, превращающих прогестерон в эстрадиол (17 альфа гидроксилаза и ароматаза).
В процессе лютеинизации клеток фолликула происходит образование двух типов клеток: тека-лютеиновых и гранулезо-лютеиновых. Они отличаются друг от друга по своим морфологическим и функциональным качествам. Кроме этого, базальная мембрана фолликула разграничивает эти два вида клеток, выступая в свою очередь в качестве барьера.
Пролиферация клеток в развивающемся желтом теле по своей интенсивности сравнима с таковой в стремительно растущей опухоли. Под воздействием VEGF в желтом теле развивается богатая капиллярная сеть. Считается, что кровоснабжение этой железы превышает таковое любой другой ткани организма. Большинство мембран лютеиновых клеток прямо прилежит к капиллярам или контактирует с интерстициальным пространством в непосредственной близости с капиллярами. Подобное соположение обеспечивает высокий метаболический «оборот» в желтом теле, так потребление кислорода единицей массы желтого тела в 2-6 раз превышает потребление кислорода печенью, почками или сердцем.
Основным субстратом для стероидогенеза в желтом теле является холестерин. В норме наибольшее количество холестерина синтезируется в печени, который в виде липопротеинов транспортируется в надпочечники, фолликулы, желтое тело и яички. Транспорт холестерина к желтому телу обеспечивается липопротеидами низкой и высокой плотности. Поглощение липопротеидов лютеиновыми клетками осуществляется посредством рецепторного эндоцитоза. В клетке от липопротеидов отщепляется холестерин, который в свою очередь эстерифицируется, образуя запасы холестерина в клетке в виде эфиров. В дальнейшем холестеролэстераза по мере необходимости высвобождает холестерин, создавая в клетке необходимое количество свободного холестерина.
Синтез всех стероидных гормонов в большой степени зависит от процесса транспорта холестерина в митохондрии и дальнейшего прохождения холестерина от наружной мембраны митохондрии к внутренней, где расположен ферментный комплекс, отвечающий за отделение от холестерина боковой цепочки, что превращает его в прегненолон.
В процессе синтеза прогестерона клетками желтого тела в ответ на стимулы, поступающие от тропных гомонов, существует несколько регулируемых точек или этапов, определяющих интенсивность процесса. На этих этапах происходит оперативное изменение скорости и количества образования промежуточных продуктов синтеза. Первой такой точкой является перенос холестерина от наружной мембраны митохондрий к внутренней. Этот процесс регулируется короткоживущим белком StAR (steroidogenic acute regulatory proteine). Как стало известно сравнительно недавно, стимуляция стероидогенеза тропными гормонами нуждается в образовании в клетке, так называемых, короткоживущих белков, которые регулируют определенные этапы синтеза гормонов. Они способны во времени оперативно изменять интенсивность протекания отдельных этапов, тем самым контролируя количество конечного продукта.
После того, как холестерин переносится от наружной мембраны митохондрии к внутренней ферментным комплексом, состоящим из цитохрома Р-450scc, от него отделяется боковая цепочка, и он превращается в прегненолон. Прегненолон покидает митохондрию и попадает в гладкий эндоплазматический ретикулум, который обычно находится в тесном контакте с митохондрией. В этой органелле прегненолон под воздействием 3 бета гидроксистероиддегидрогеназы превращается в прогестерон, который поступает в цитоплазму клетки и затем посредством диффузии выходит за ее пределы в капиллярное русло.
С момента своего образования желтое тело постепенно увеличивается в размере, параллельно этому возрастает секреция прогестерона. Когда желтое тело достигает максимума своего развития, оно несколько дней продолжает функционировать, а затем, если не произошло оплодотворение яйцеклетки, постепенно регрессирует.
Концентрация прогестерона в плазме крови зависит от целого ряда факторов: размера желтого тела, а точнее количества лютеиновых клеток в нем, их функциональных способностей и кровотока в железе. Ключевыми ферментами в процессе синтеза прогестерона является: StAR, Р-450scc и 3 бета ГСД.
В случае развития беременности концентрация прогестерона прогрессивно возрастает до 7 недели беременности, после чего наступает плато вплоть до 10 недели гестационного периода, и затем происходит постепенное возрастание уровня прогестерона вплоть до момента родов.
На ранних этапах беременности основным источником прогестерона является желтое тело, при этом пик его секреции приходится на 6 неделю гестации. Как было показано в эксперименте, удаление желтого тела до 6 недели беременности во всех случаях приводит к выкидышу. После 16 недель беременности секреция прогестерона плацентой становится достаточной чтобы продолжать развитие беременности. Таким образом, адекватное функционирование желтого тела является неотъемлемым условием развития беременности, особенно в первые 6 недель гестации.
Совершенно не случайно мы привели выше подробное описание нормальной физиологии желтого тела. Мы показали всю сложность и уязвимость организации секреции прогестерона. Самые различные факторы способны нарушить эти тонкие механизмы. В частности к ним относятся: перенесенные ранее и текущие в настоящий момент воспалительные процессы в придатках матки. В первую очередь это связано с тем, что наиболее мощным лютеолитическим эффектом обладают простагландины, и в частности просталгандин F 2альфа. Как известно, воспалительный процесс сопровождается выраженным накоплением простагландинов. Кроме воспалительного процесса накопление простагландинов наблюдается при эндометриозе.
В свою очередь нарушения во время созревания фолликула могут привести к тому, что сформировавшееся желтое тело будет содержать неполноценные лютеиновые клетки, которые не способны будут синтезировать прогестерон в должных количествах.
В желтом теле может быть нарушена рецепция к лютеотропным гормонам или к липопротеидам. В конечном итоге могут наблюдаться дефекты в основных ферментах синтеза прогестерона.
Таким образом, визуализация желтого тела при УЗ исследовании еще не является залогом его полноценного функционирования.
За последние годы было создано множество различных аналогов прогестерона, некоторые из которых до сих пор используются в клинической практике. Ниже мы хотим привести сравнительную характеристику прогестерона и синтетических прогестинов в аспекте клинического использования при терапии прогестерондефицитных состояний.
Уже с середины 70-х годов было известно, что изолированное повышение концентрации эстрогенов в крови или экзогенное введение только эстрогенов в значительной степени повышает риск развития рака эндометрия. В связи с этим с начала 80-х годов основной целью клинического использования прогестерона стала защита эндометрия. В частности, был хорошо известен тот факт, что рецепторы эстрогенов, расположенные в ядрах клеток, контролируют клеточный цикл эпителия желез эндометрия, то есть эстрогены индуцируют начало клеточного цикла, а прогестерон блокирует этот процесс, при этом экзогенно введенные синтетические прогестины также обладают этой способностью, но только в другой дозе.
В процессе подбора оптимальной дозы прогестагенов основное значение придавалось их способности вызывать у женщины в постменопаузе такую же гамму морфологических и биохимических изменений в эндометрии, как во время лютеиновой фазы менструального цикла женщины пременопаузального возраста. Начало кровотечения после 11 дней введения прогестагенов являлось доказательством эффективной защиты эндометрия и наилучшим свидетельством клинической эффективности.
Однако в процессе накопления опыта фармакологические критерии эффективности и надежности различных прогестагенов претерпели существенные изменения. В контролируемых исследованиях на животных и человеке было показано, что концентрация натурального прогестерона, находящаяся в физиологических рамках лютеиновой фазы менструального цикла, не приводит к развитию каких-либо побочных эффектов. В то же время множество рандомизированных контролируемых исследований, произведенных на животных и человеке, показали, что некоторые из наиболее часто использующихся в клинической практике синтетических прогестинов в обычных дозах вызывают значительные изменения в концентрациях липидов, метаболизме глюкозы, а также оказывают воздействие на стенку артериальных сосудов.
Для предсказания возможности развития побочных эффектов, исследователи сконцентрировали свое внимание на анализе химической структуры стероидных молекул и их способности связываться с различными рецепторами, используя классические опыты на животных. Однако ценность полученной информации была относительно низкой, поскольку результаты было затруднительно экстраполировать на человеческую модель.
Основным побочным эффектом различных синтетических прогестинов является остаточная андрогенная активность (дериваты 19-нортестостерона). Несмотря на уменьшение дневной дозы (по сравнению с прогестероном) некоторые прогестины, отличные по структуре от 19-нортестостерона, могут влиять на метаболизм глюкозы (Wagner 1998) и холестерина (Bongard 1998), а также индуцировать дисфункцию эпителия (Sullivan 1995, Miyagawa 1997). Имевшие место ранее предположения о том, что факторами, обеспечивающими надежность и эффективность прогестинов могут быть: более выраженный эффект при меньшей дозе и низкая андрогенная активность, в настоящий момент не могут быть использованы в качестве критерия для выбора оптимального прогестагена.
В целом основные эффекты прогестерона на кожу, мозг и миометрий обусловлены его двумя метаболитами.
Частичный антиандрогенный эффект осуществляется посредством конкурентного ингибирования процесса метаболического превращения андрогенов в более активные формы (имеется в виду конкуренция за фермент 5-альфа редуктаза), а также за счет конкурентного ингибирования связывания наиболее активного андрогена дигидротестостерона с его рецептором, что обусловлено действием 5-альфа прегнандиона (5-альфа редуцированного метаболита прогестерона). Надо отметить, что эти механизмы не способны оказывать влияние на прямые эффекты тестостерона, однако ингибирование 5-альфа редуктазы имеет большее значение, поскольку именно этот фермент играет ключевую роль в половой дифференцировке плода с 12 по 28 неделю гестации. Кроме этого, указанный выше фермент также регулирует синтез дигидротестостерона в мозговой ткани, который в свою очередь определяет такие эмоциональные явления как злость и агрессивность.
Релаксирующий эффект (вероятнее всего имеет значение при высоких концентрациях эстрадиола в плазме крови) обусловлен активностью 5-альфа прегнанолона, который связывется с рецепторами ГАМК в головном мозге. Этот метаболит прогестерона обладает антидисфорической активностью, участвует в регулировании процессов сна и бодрствования и, вероятно, оказывает нейропротективный эффект после повреждения мозговой ткани.
Токолитический эффект осуществляется 5-бета метаболитом прогестерона (5-бета прегнандион и прегнанолон).
В почках, и в особенности в миометрии и артериальной стенке прогестерон проявляет антиальдостероновый эффект, основанный также на конкурентном механизме.
Не малое значение имеет способность прогестерона противодействовать эффектам эстрогенов на эндотелий сосудов, при этом синтетические прогестины, за счет своего более выраженного прогестагенного эффекта, способны в значительной степени усиливать проявление этого свойства прогестерона. В частности известно, что прогестерон угнетает пролиферацию эндотелиальных клеток, таким образом, избыточный прогестагенный эффект, обусловленный действием синтетических прогестинов, приводит к нарушениям функций эндотелия (вазодилятация, отложение холестерина, адгезия различных молекул и.т.д.) с последующим изменением морфологии сосудистой стенки.
В то же время, прогестерон в своей физиологической концентрации оказывает благоприятный эффект на активность различных цитокинов, пролиферацию гладкомышечных клеток артерий и накопление липидов в макрофагах.
При создании различных синтетических прогестинов особый акцент делался на более высокий, чем у прогестерона, аффинитет молекулы к рецептору прогестерона, что помимо положительных моментов несет в себе и отрицательный, обусловленный повышением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний по механизму, описанному выше. Целый ряд гинекологических заболеваний требует восполнения недостаточности эндогенного прогестерона. Широко применяющиеся с этой целью препараты несут в себе достаточное количество неудобств для пациентки, проявляющиеся наличием выраженных побочных эффектов, неудобством приема или высокой стоимостью, что во многом обусловлено недостаточным сродством входящих в них активных компонентов с натуральным прогестероном.
Приведенные выше факты во многом подчеркивают очевидную целесообразность более широкого использования в клинической практике натурального прогестерона, который представлен на отечественном рынке препаратом Дюфастон®.
Дюфастон® имеет дополнительную двойную связь между 6 и 7 атомом углерода. Основной метаболит Дюфастона (дигидродидрогестерон) – также ретростероид с аналогичной селективной прогестагенной активностью. Дюфастон® является высокоэффективным пероральным прогестагеном, связывающимся избирательно только с прогестероновыми рецепторами. При этом у дюфастона отсутствуют побочные гормональные влияния на органы-мишени.
При принятии внутрь Дюфастона в организме наблюдается незначительная стероидная нагрузка. К другим характеристикам Дюфастона, делающим его наиболее удобным и эффективным в клинической практике, стоит отнести наличие у него метаболитов с прогестагенной активностью, отсутствие влияния на овуляцию, отсутствие эстрогенной и кортикоидной активности.
Дюфастон®, в отличии от других прогестагенов, высоко специфичен. Он не обладает маскулинизирующим эффектом на плод женского пола, не обладает антиандрогенным эффектом на плод мужского пола, не вызывает гирсутизма, акне, себореи, алопеции, безопасен при гипертензии и тромбоэмболии в анамнезе.
На основании многочисленных исследований не было получено доказательств отрицательного воздействия дидрогестерона при применении во время беременности. Согласно статистическим данным 7,5 миллионов беременностей на фоне приема Дюфастона закончились успешно.
Дюфастон® имеет дополнительную двойную связь между 6 и 7 атомом углерода. Основной метаболит Дюфастона (дигидродидрогестерон) – также ретростероид с аналогичной селективной прогестагенной активностью. Дюфастона является высокоэффективным пероральным прогестагеном, связывающимся избирательно только с прогестероновыми рецепторами. При этом у Дюфастона отсутствуют побочные гормональные влияния на органы-мишени.
К другим характеристикам Дюфастона, делающим его наиболее удобным и эффективным в клинической практике, стоит отнести наличие у него единственного активного метаболита с с выраженным прогестагенным действием, отсутствие влияния на овуляцию, отсутствие эстрогенной и кортикоидной активности.
Суммируя все выше сказанное, можно сделать заключение, что для нормального начала и последующего развития беременности на ранних этапах необходимо нормально функционирующее желтое тело. Основной функцией желтого тела является продукция прогестерона. Множество факторов способны нарушить функцию этой железы, при этом подчас обнаружить скрытые дефекты практически невозможно. Учитывая тот факт, что роль прогестерона в инициации и поддержании беременности ключевая, то «полагаться» на сложно устроенное и столь уязвимое желтое тело в случае невынашивания беременности несколько опрометчиво. Одним из самых простых и надежных способов решения данной проблемы является заместительная терапия Дюфастоном, начиная с лютеиновой фазы менструального цикла. Как показали исследования, использование синтетических аналогов прогестерона в репродуктивной гинекологии нежелательно в связи с побочными эффектами и тератогенным воздействием на плод.
Некоторые примеры использования Дюфастона в клинической практике.
Дюфастон может быть назначен для снятия тонуса миометрия, к примеру, если он визуализируется при УЗИ или беременная жалуется на тянущие боли в нижних отделах живота. Доза дюфастона в этом случае подбирается индивидуально.
Дюфастон® можно принимать до 20 недели беременности.
Вся информация носит ознакомительный характер. Если у вас возникли проблемы со здоровьем, то необходима консультация специалиста.
