Чем опасен метформин в пожилом возрасте
Зачем выписывают Метформин: действие, применение, побочные эффекты, противопоказания
Зачем выписывают Метформин — действие применение побочные эффекты противопоказания
Метформин — это лекарство, используемое для лечения диабета 2 типа и его профилактики, если существует высокий риск развития болезни. Средство также используется при лечении синдрома поликистозных яичников, хотя во многих странах препарат для этих целей официально не одобрен.
Получая рецепт у эндокринолога, пациенты, часто интересуются, как работает метформин и какие у него побочные эффекты.
Метформин — действие при диабете 2 типа
Метформин — широко используемый препарат, который имеет явные преимущества с точки зрения влияния на метаболизм глюкозы и минимизации осложнений, связанных с диабетом. Механизм действия этого лекарства разнонаправлен, и если быть честными, до сих пор до конца не изучен. Но количество доказанных эффектов уже говорит о высокой ценности этого средства.
Ключевым органом-мишенью для этого препарата является печень. Улучшение гликемической ценности происходит благодаря влиянию действующего вещества на процесс глюконеогенеза, который состоит в превращении аминокислот и других соединений в глюкозу. С другой стороны, ингибируется поглощение сахара в тонкой кишке. Дополняет гипогликемическую активность увеличение периферического поглощения глюкозы.
Также доказан ряд других преимуществ использования этого гипогликемического препарата. Метформин уменьшает адгезию клеток крови к стенке кровеносных сосудов и секрецию эндотелиальных факторов активации, предотвращая развитие атеросклероза.
Уменьшение концентрации провоспалительных цитокинов и количества свободных кислородных радикалов вызывает противовоспалительный эффект.
Метформин известен своим благоприятным воздействием на продолжительность жизни и на нарушения, вызванные повышенной резистентностью к инсулину. По этой причине его классифицируют как препарат первой линии в группе эффективных препаратов для лечения диабета 2 типа.
Метформин — показания
Метформин имеет множество терапевтических применений. Согласно последним рекомендациям, он должен назначаться на каждом этапе лечения диабета 2 типа. Его можно использовать как отдельно, так и в сочетании с другими оральными гипогликемическими средствами или инсулином.
Метформин назначается в качестве препарата первой линии, особенно для пациентов с ожирением, кому в достижении адекватного контроля гликемии не помогло соблюдение диеты и физических упражнений.
Препарат также может быть назначен пациентам с диабетом в сочетании с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием или хроническим заболеванием почек. Метформин и его аналоги отлично сочетаются с другими лекарственными препаратами в тройном режиме комбинированной терапии без инсулина.
Вещество также используется при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), так как доказано, что в число причин этого заболевания является резистентность к инсулину с вторичной гиперинсулинемией. Кроме того, терапия снижает избыточный вес и ожирение, что очень часто встречается у женщин с СПКЯ.
Препарат метформин также включен в список фармакологических средств, способствующих снижению веса у людей с диабетическими расстройствами. Во многих исследованиях наблюдается снижение веса после первого года лечения на 2 кг. Но лекарство нельзя использовать как единственное средство для похудения.
Метформин — препараты и дозировка (страны Европы)
Метформин выпускается в таблетках, содержащих 500 мг, 850 мг и 1000 мг активного вещества. Все лекарства отпускаются по рецепту, который можно получить у эндокринолога.
Существует два типа таблеток:
Стандартные препараты действуют быстро. В зависимости от дозы может потребоваться принимать их несколько раз в день. Обычно терапия начинается с наименьшей дозировки, которая модифицируется эндокринологом на основании полученных измерений уровня сахара через 10-15 дней. Максимальные суточные дозы составляют 2000-3000 мг в 2-4 приема.
Таблетки медленного высвобождения растворяются медленно, поэтому их не нужно принимать часто. Обычно одной порции препарата достаточно для приема во время ужина.
Для препаратов стандартного выпуска рекомендуется медленное увеличение дозы. Это уменьшает вероятность побочных эффектов. Но увлекаться большой дозировкой бессмысленно: исследования показывают, что увеличение дозы от 2000 до 3000 мг улучшает контроль диабета незначительно.
Метформин — эффекты и клиническая эффективность
В последние годы диабет 2 типа все чаще признается одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Наиболее распространенное осложнение этого заболевания среди европейцев — атеросклероз, встречающийся в 2-5 раз чаще у людей с диабетом, чем у здоровых людей.
Эти наблюдения показывают, что лечение диабета требует мер, которые не только снижают уровень глюкозы в крови, но и оказывают гипогликемическое и улучшающее воздействие на:
Прием метформина в правильных дозах может принести наибольшую пользу в этом направлении. Было показано, что он снижает уровень глюкозы, триглицеридов и помогает снизить вес.
Согласно исследованиям, основным метаболическим расстройством при ожирении и диабете типа 2 является резистентность к инсулину. Таким образом, хорошо известное влияние метформина на снижение резистентности к инсулину делает этот препарат отличным средством для предотвращения прогрессирования нарушения толерантности к глюкозе и снижения смертности от сердечно-сосудистых патологий.
Метформин — побочные эффекты и противопоказания
Побочные эффекты приема метформина чаще всего возникают только в начале терапии и в большинстве случаев через некоторое время проходят самостоятельно, после того как организм привыкнет к лекарству.
В начале лечения пациенты часто жалуются на:
Использование препарата в нормах, выписанных эндокринологом, не несет риска гипогликемии. Но нужно быть осторожнее при одновременном приеме нескольких противодиабетических средств. Комбинация метформина с другими сахароснижающими препаратами или инсулином может привести к падению уровня глюкозы до опасного для жизни уровня.
Также опасен одновременный прием метформина с алкоголем — может развиться лактоацидоз.
Противопоказания к применению этого препарата: почечная недостаточность, печеночная недостаточность, беременность и кормление грудью.
Метформин (Metformin)
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Метформин
| 1 таб. | |
| метформина гидрохлорид | 500 мг |
Фармакологическое действие
Пероральное гипогликемическое средство из группы бигуанидов (диметилбигуанид). Механизм действия метформина связан с его способностью подавлять глюконеогенез, а также образование свободных жирных кислот и окисление жиров. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Метформин не влияет на количество инсулина в крови, но изменяет его фармакодинамику за счет снижения соотношения связанного инсулина к свободному и повышения соотношения инсулина к проинсулину.
Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.
Снижает уровень триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП. Метформин улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.
На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается.
Фармакокинетика
После приема внутрь метформин медленно и неполностью абсорбируется из ЖКТ. C max в плазме достигается примерно через 2.5 ч. При однократной дозе 500 мг абсолютная биодоступность составляет 50-60%. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.
Метформин быстро распределяется в ткани организма. Практически не связывается с белками плазмы. Накапливается в слюнных железах, печени и почках.
Выводится почками в неизмененном виде. T 1/2 из плазмы составляет 2-6 ч.
При нарушениях функции почек возможна кумуляция метформина.
Показания активных веществ препарата Метформин
Режим дозирования
Принимают внутрь, во время или после приема пищи.
Доза и кратность приема зависят от схемы терапии, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.
Побочное действие
Профиль побочных реакций у детей в возрасте 10 лет и старше такой же, как у взрослых.
Противопоказания к применению
Одновременный прием циметидина может усилить риск развития лактат-ацидоза.
Одновременный прием «петлевых» диуретиков может привести к развитию лактат-ацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности.
Про одновременном приеме с этанолом повышается риск развития лактат-ацидоза.
Нифедипин повышает абсорбцию и C max метформина.
Применение метформина у пожилых пациентов, перенесших инфаркт миокарда
Уже к середине XX столетия стало понятно, что ОИМ является основной причиной смертности у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Метформин – единственный препарат класса бигуанидов, который применяется в клинической практике в течение длительного времени и достоверно снижает частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов высокого риска. Кардиопротективные свойства метформина не связаны с его антигипергликемическим эффектом. Отмечено, что он может уменьшать размер инфаркта миокарда у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом (СД) 2 типа, а также оказывает положительное влияние на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний путем улучшения липидного профиля, снижения проявлений окислительного стресса и усиления устойчивости сосудов к повреждению. Выявлено, что при длительном применении метформин снижает частоту миокардиальной ишемии, замедляет прогрессирование толщины интимы-медии сонной артерии и улучшает периферический артериальный кровоток. Все эти факторы способствуют замедлению развития атеросклероза и, как следствие, предупреждают развитие инфаркта миокарда у пациентов высокого риска.
Известно, что гипергликемия у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), в том числе с острым инфарктом миокарда (ОИМ), ассоциирована с высоким риском ранних и отдаленных сердечно-сосудистых событий у пациентов с известным СД 2 типа.
В настоящее время можно говорить о многократном улучшении кардиологической помощи с выделением нескольких основополагающих этапов, таких как появление отделений неотложной терапии для пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) (эра отделений неотложной терапии, 1962-1984 гг.), активное применение тромболитических препаратов (тромболитическая эра, 1984-2000 гг.), чрескожной коронарной ангиопластики (эра коронарных вмешательств, с 2000 г. по настоящее время) (1). Однако независимо от этапа наличие СД у пациентов с ОИМ приводит к удвоению риска смерти в раннем постинфарктном периоде по сравнению с общей популяцией (рисунок 1). Проведение последних обладает рядом преимуществ в сравнении с тромболитической терапией у пациентов с ОИМ и сопутствующим СД 2 типа, а также одинаково эффективно у пациентов с/без СД. Несмотря на современные методы лечения, пациенты с СД характеризуются более высокой частотой поражения левой коронарной и/или 3 коронарных артерий, а также достоверно более высокими показателями смертности и развития острого/повторного ИМ на фоне острого коронарного синдрома независимо от проведения чрескожных коронарных вмешательств (исследование FRISC II). По данным многофакторного анализа, проведенного в группе инвазивной терапии, включающего информацию о факторах риска, количестве пораженных артерий и др., СД остается независимым предиктором смерти у пациентов с ОКС (2) (рисунок 2).
Высокая частота внутрибольничной смертности у пациентов с известным СД, госпитализированных с ОКС, отмечена во многих исследованиях (таблица 1) (3) и составляет 7-18% в первые 30 дней, 15-34% в течение 1 года и около 43% в течение 5 лет. Относительный риск общей смерти, стандартизованный по исходным характеристикам, сопутствующим заболеваниям и терапии СД, варьирует от 1,3 до 5,4 с более высокими показателями у женщин. Частота повторного ИМ, инсульта и смертности в течение 1 года после ОИМ одинакова в группах пациентов с впервые выявленным, а также известным СД (4).
Вопрос о роли гипергликемии в развитии сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ОКС остается открытым. Пока трудно сказать, является ли гипергликемия фактором риска или прямым медиатором постинфарктных осложнений.
Широко обсуждаются в литературе две точки зрения, одна из которых заключается в том, что гипергликемия у пациентов с ОКС является следствием выраженного адренергического стресса, другая же рассматривает гипергликемию как наличие ранних недиагностированных нарушений углеводного обмена у пациентов без известного СД 2 типа.
Основными патофизиологическими механизмами, играющими важную роль в развитии ранних и отдаленных клинических исходов у пациентов с СД 2 типа, являются:
Гипергликемия увеличивает продукцию факторов воспаления моноцитами и связывание воспалительных клеток эндотелием, что может не только способствовать атерогенезу, но и приводить к нестабильности атеросклеротической бляшки. Наличие хронической гипергликемии приводит к необратимому неферментативному гликолизу циркулирующих протеинов, называемых «конечными продуктами гликолиза». Последние способствуют ряду неблагоприятных эффектов в отношении эндотелиальных и воспалительных клеток, в частности продукции цитокинов и прокоагулянтов, которые играют роль в развитии атеротромботических изменений. Помимо того, гипергликемия усиливает нежелательное влияние атерогенных субстратов, таких как липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и окисленных ЛПНП. In vitro выявлено, что гипергликемия и С-реактивный белок (СРБ) совместно увеличивают продукцию сосудистой стенкой молекул адгезии и хемотаксического фактора моноцитов (МСР-1). Это приводит к отложению клеток воспаления по ходу сосудов, способствуя нестабильности атеросклеротической бляшки. Помимо этого, гипергликемия ассоциирована с нарушенным протромботическим статусом и повышенной активацией тромбоцитов у пациентов со стабильным течением заболевания. Дисфункция эндотелия и гладкомышечных клеток сосудов сопровождается снижением биологической активности оксида азота и повышенным высвобождением эндотелина, что приводит к микрососудистому спазму и снижению перфузии миокарда у пациентов с СД 2 типа и чрескожной коронарной ангиопластикой. Таким образом, наличие хронической гипергликемии может индуцировать выраженное сосудистое воспаление (5), способствовать нарушению перфузии миокарда (6) у пациентов с ОКС и, как следствие, увеличивать риск сердечно-сосудистых осложнений.
При изучении вклада острой и хронической гипергликемии в развитие окислительного стресса у пациентов с СД 2 типа оказалось, что основным пусковым моментом является не длительно существующая хроническая гипергликемия (или небольшие колебания глюкозы в постпрандиальном периоде), а остро возникшие колебания гликемии с широким размахом значений (7). Острое повышение гликемии оказывает множественное влияние на органы и системы. Гипергликемия у пациентов с ОИМ независимо от степени повышения глюкозы приводит к изменению энергетического метаболизма в тканях, нарушению перфузии миокарда, способствует изменению функции левого желудочка, повышению протромботических факторов, развитию воспалительных и инфекционных осложнений (таблица 2).
Терапевтические возможности метформина
Как перед врачами общей практики, так и перед другими специалистами стоят одинаковые задачи – назначить клинически обоснованное, экономически выгодное лечение, которое в то же время будет соответствовать рекомендованным стандартам, обеспечивать адекватный гликемический контроль и достоверно снижать риск осложнений.
Не вызывает сомнения факт, что подбор оптимального антигликемического режима пациенту с СД 2 типа с наличием сердечно-сосудистых заболеваний является своеобразным вызовом. Ишемическая болезнь сердца занимает лидирующие позиции в структуре смертности пациентов с СД 2 типа, что частично можно объяснить наличием инсулинорезистентности. Метформин, который является бигуанидом и относится к инсулиновым сензитайзерам, может уменьшать размер инфаркта миокарда у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа. Это единственный препарат данного класса, который применяется в клинической практике в течение длительного времени. Вследствие того, что он приводит к достоверному снижению гипергликемии, и его эффективность подтверждена во многих клинических исследованиях, метформин является препаратом первого выбора у большинства пациентов с СД 2 типа вместе с рекомендациями по изменению образа жизни, по данным Американской диабетической ассоциации и Европейского общества по изучению СД (8).
Механизм действия пока точно неясен, однако наблюдаемое достоверное снижение гипергликемии натощак вследствие уменьшения гликонеогенеза в печени и улучшения чувствительности скелетной мускулатуры может быть обусловлено снижением уровня циркулирующих свободных жирных кислот (9, 10). Предполагают, что подобное влияние медиируется путем активации аденозинмонофосфат (АМФ) протеинкиназы (11). Одним из основных преимуществ метформина перед другими классами является улучшение гликемии в сочетании с сохранением или снижением веса по причине подавления аппетита пациента (12).
Положительное влияние метформина на другие сердечно-сосудистые факторы риска можно объяснить способностью усиливать действие инсулина (12). Выявлено улучшение суррогатных маркеров сердечно-сосудистых заболеваний на фоне приема метформина, которое сопровождалось снижением частоты событий (12, 13). Несмотря на то что метформин является препаратом первого выбора у большинства пациентов с СД 2 типа, к сегодняшнему дню единственные проспективные данные о его влиянии на сердечно-сосудистые точки были получены в исследовании United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) (применялся оригинальный метформин Глюкофаж), пациенты которого составляли группу по первичной профилактике (14). В относительно небольшой подгруппе пациентов с избыточным весом, рандомизированных в группу монотерапии метформином, частота ИМ и смерти от ИБС снизилась на 39% (р = 0,01) и 50% (р = 0,02) соответственно в сравнении с пациентами, находящимися на диете. Частота инсультов в группе метформина также была ниже в сравнении с группой, получающей препараты сульфонилмочевины или инсулин.
При анализе ретроспективных данных 8872 пациентов пожилого возраста с СД, госпитализированных с ОИМ, не было выявлено достоверного влияния на смертность в течение 1 года ни в группе метформина (относительный риск (ОР) 0,92; 95% ДИ 0,81-1,06), ни в группе тиазолидиндиона (ОР 0,92; 95% ДИ 0,80-1,05) в сравнении c препаратами сульфонилмочевины или инсулином (15). В небольшой подгруппе пациентов (n = 139), получающих лечение метформином и тиазодидиндионами, было отмечено достоверное снижение смертности через 1 год наблюдения (согласованный ОР 0,52; 95% ДИ 0,34-0,82). Однако вышеуказанные результаты требуют подтверждения в рандомизированных клинических исследованиях.
С первого взгляда может показаться, что метформин снижает сердечно-сосудистый риск путем эффективного контроля уровня гликемии. Однако при ближайшем рассмотрении результатов исследования UKPDS в группе метформина снижение гликозилированного гемоглобина не отличалось от показателей, полученных в других группах лечения. Поэтому предполагают, что кардиопротективные свойства данного препарата не связаны с его антигипергликемическими эффектами (16, 17). Данное мнение подтвердилось наблюдением о том, что метформин не влияет на показатели глюкозы у грызунов, не страдающих сахарным диабетом (18), а улучшает функцию сердца после ишемии in vitro (19). Отмечено, что однократное введение препарата мышам с/без СД приводит к уменьшению размеров инфаркта миокарда без снижения показателей гликемии, даже при однократном приеме субтерапевтической дозы. Полученные данные являются клинически значимыми, так как показывают, что метформин теоретически можно назначать во время реперфузии коронарной артерии у пациентов с ишемией миокарда. Кардиопротективные свойства метформина не ограничены только возможностью снижения размера инфаркта миокарда. Он уменьшает факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД 2 типа при длительном использовании (14): улучшает липидный профиль, снижает проявления окислительного стресса и усиливает устойчивость сосудов (рисунок 3) (17). Все это способствует замедлению развития атеросклероза и, как следствие, предупреждает развитие инфаркта миокарда.
При проведении мета-анализа по сравнительной оценке пероральных антидиабетических препаратов в отношении длительного кардиоваскулярного риска в 40 клинических исследованиях было выявлено несомненное преимущество метформина в отношении сердечно-сосудистой смертности (ОШ 0,74, 95%ДИ 0,62-0,89), что косвенно подтверждает его протективные свойства. Достоверных различий по сердечно-сосудистой заболеваемости и общей смертности между препаратами выявлено не было (см. таблицу 3) (20). Общее число пациентов и количество исследований, вошедших в анализ, представлено в таблице 4.
В исследовании DIGAMI-2, 1181 пациент с СД 2 типа, перенесшие ИМ, наблюдались в течение 2 лет. Не выявлено достоверных различий в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости между группами, получающими инсулин, препараты сульфонилмочевины или метформин. Риск развития повторного ИМ достоверно увеличивался на фоне терапии инсулином, тогда как метформин производил протективный эффект (21).
S. Sgambato оценил влияние метформина на частоту повторного ИМ, стенокардии напряжения и других коронарных событий у 310 пациентов с ишемической кардиопатией в течение 3 лет. Не все пациенты, включенные в анализ, имели подтвержденный СД 2 типа, хотя большинство характеризовались наличием дисгликемии, 34% имели СД 2 типа, 52% – нарушение толерантности к глюкозе и только 14% имели нормальные показатели гликемии. Частота всех изучаемых исходов была достоверно ниже в группе, получающей лечение метформином, в сравнении с контрольной. Наибольшее влияние было выявлено на показатели повторного ИМ, так, в группе контроля частота составляла 8,9%, в группе метформина – 1,6%, различия были статистически достоверны (р = 0,003). Снижение частоты стенокардии напряжения на фоне лечения метформином также достигло статистической значимости (р = 0,051) (22).
Пациенты с ОКС находятся в группе риска развития повторного ИМ. Влияние метформина на ишемию миокарда оценивалось у 254 пациентов с гиперлипидемией в рамках сердечно-сосудистых заболеваний и различным гипергликемическим статусом (от гипергликемии до нормогликемии). Из общей группы была выявлена подгруппа из 42 пациентов, регулярно получающих глицерилтринитрат по поводу стенокардии напряжения. Через 6 месяцев приема метформина 33 пациента отказались от приема нитратов. Было выявлено снижение частоты миокардиальной ишемии по данным ЭКГ у 2/3 пациентов (рисунок 4) (22).
Как известно, пациенты с СД 2 типа, особенно с ИМ в анамнезе, характеризуются частым сосудистым поражением из-за распространенного атеросклероза и, как следствие, ранней сердечно-сосудистой заболеваемостью, требующей срочного вмешательства. Толщина интимы-медии сонной артерии является одним из факторов риска коронарной смерти у пациентов с заболеваниями сосудов. При исследовании толщины интимы-медии сонной артерии у пациентов с исходно повышенным значением данного показателя через 3 года наблюдения было выявлено достоверное замедление прогрессирования у пациентов, получающих метформин (0,007 ± 0,068 мм/год) в сравнении с гликлазидом (0,037 ± 0,048 мм/год) и глибенкламидом (0,056 ± 0,056 мм/год). Достоверно меньший показатель толщины интимы-медии в группе метформина наблюдался несмотря на то, что исходно пациенты этой группы характеризовались старшим возрастом и более длительным СД 2 типа (22).
Метформин улучшает периферический артериальный кровоток у пациентов с заболеваниями периферических артерий. Улучшение периферического кровотока на 17% в группе метформина наблюдалось через 3 месяца его применения, через 6 месяцев данный показатель увеличивался до 40% (р
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
Описание
Круглые, двояковыпуклой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Гипогликемическое средство для перорального применения группы бигуанидов
Код АТХ
Фармакодинамика:
Метформин снижает гипергликемию не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического эффекта у здорового человека. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Тормозит глюконеогенез в печени. Задерживает всасывание углеводов в кишечнике. Стимулирует синтез гликогена активируя гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы.
Кроме того оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает концентрацию общего холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.
На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной либо умеренно снижается.
Клинические исследования показали также эффективность метформина для профилактики сахарного диабета у пациентов с предиабетом с дополнительными факторами риска развития явного сахарного диабета 2 типа у которых изменения образа жизни не позволили достичь адекватного гликемического контроля.
Фармакокинетика:
После приема внутрь метформин абсорбируется из желудочно-кишечного тракта достаточно полно. Доля невсосавшегося метформина обнаруженного в кале составляет 20-30%. Процесс всасывания метформина характеризуется насыщаемостью. Предполагается что фармакокинетика его всасывания нелинейна.
Максимальная концентрация (Сmах) (примерно 2 мкг/мл или 15 мкмоль) в плазме крови достигается через 25 ч. При применении в рекомендуемых дозах равновесная концентрация метформина в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и как правило не превышает 1 мкг/мл.
Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев составляет 50-60%. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.
Метформин быстро распределяется в ткани практически не связывается с белками плазмы. Сmах в крови ниже Сmах в плазме крови и достигается примерно за то же время.
Метформин проникает в эритроциты. Вероятно эритроциты представляют собой вторичный компартмент распределения метформина. Средний объем распределения составляет 63-276 л.
Метаболизм и выведение
Подвергается метаболизму в очень слабой степени метаболитов в организме не обнаружено. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Клиренс метформина у здоровых добровольцев составляет более 400 мл/мин (в 4 раза больше чем клиренс креатинина) что свидетельствует о наличии активной канальциевой секреции.
Период полувыведения составляет приблизительно 65 ч.
Нарушение функции почек
При нарушении функции почек клиренс метформина уменьшается пропорционально клиренсу креатинина соответственно период полувыведения увеличивается концентрация метформина в плазме крови повышается повышается риск его кумуляции.
При однократном применении в дозе 500 мг у детей фармакокинетические параметры метформина были сходны с таковыми у здоровых взрослых.
При многократном применении в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней у детей Сmах и площадь по кривой «концентрация-время» (AUC0-t) метформина были снижены примерно на 33% и 40% соответственно по сравнению со взрослыми пациентами с сахарным диабетом которые получали метформин в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза метформина подбирается индивидуально на основании показателей гликемического контроля полученные данные имеют ограниченную клиническую значимость.
Показания:
Сахарный диабет 2 типа особенно у пациентов с ожирением при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок:
Профилактика сахарного диабета 2 типа у пациентов с предиабетом с дополнительными факторами риска развития сахарного диабета 2 типа у которых изменения образа жизни не позволили достичь адекватного гликемического контроля.
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к метформину и/или любому вспомогательному веществу препарата;
— диабетический кетоацидоз диабетическая прекома кома;
— почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 45 мл/мин);
— острые состояния протекающие с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (при диарее рвоте) тяжелые инфекционные заболевания шок;
— клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе острая сердечная недостаточность хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики дыхательная недостаточность острый инфаркт миокарда);
— обширные хирургические операции и травмы когда показано проведение инсулинотерапии (см. раздел «Особые указания»);
— печеночная недостаточность нарушение функции печени;
— хронический алкоголизм острое отравление алкоголем;
— лактоацидоз (в т.ч. и в анамнезе);
— применение в течение менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества;
— соблюдение низкокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
— детский возраст до 10 лет.
С осторожностью:
Применять препарат у детей в возрасте от 10 до 12 лет лиц старше 60 лет выполняющих тяжелую физическую работу что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза; у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 45-59 мл/мин); в период грудного вскармливания.
Беременность и лактация:
Декомпенсированный сахарный диабет во время беременности связан с повышенным риском возникновения врожденных пороков и перинатальной смертности.
Ограниченное количество данных свидетельствует о том что прием метформина у беременных женщин не увеличивает риск развития врожденных пороков у детей.
При планировании беременности а также в случае наступления беременности на фоне приема метформина при предиабете или сахарном диабете 2 типа препарат должен быть отменен и назначена инсулинотерапия. Необходимо поддерживать содержание глюкозы в плазме крови на уровне наиболее близком к норме для снижения риска возникновения пороков развития плода.
Метформин проникает в грудное молоко. Побочные эффекты у новорожденных при грудном вскармливании на фоне приема метформина не наблюдались. Однако в связи с ограниченным количеством данных применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендовано. Решение о прекращении грудного вскармливания должно быть принято с учетом пользы от грудного вскармливания и потенциального риска возникновения побочных эффектов у ребенка.
Способ применения и дозы:
Препарат Метформин принимают внутрь во время или после еды не разжевывая запивая достаточным количеством воды.
Взрослые
Монотерапия и комбинированная терапия в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами при сахарном диабете 2 типа
— Обычная начальная доза составляет 500 мг или 850 мг 2-3 раза в сутки после или во время приема пищи. Возможно дальнейшее постепенное увеличение дозы в зависимости от концентрации глюкозы в крови.
— Через каждые 10-15 дней рекомендуется корректировать дозу на основании результатов измерения концентрации глюкозы в плазме крови.
— Поддерживающая доза препарата обычно составляет 1500-2000 мг/сут. Для уменьшения побочных явлений со стороны ЖКТ суточную дозу следует разделить на 2-3 приема. Максимальная доза составляет 3000 мг/сут разделенная на 3 приема.
— Медленное увеличение дозы может способствовать уменьшению нежелательных реакций со стороны ЖКТ.
— Пациенты принимающие метформин в дозах 2000-3000 мг/сут могут быть переведены на прием препарата 1000 мг. Максимальная рекомендованная доза составляет 3000 мг/сут разделенная на 3 приема.
В случае планирования перехода с другого гипогликемического препарата необходимо прекратить прием этого препарата и начинать прием препарата Метформин в дозе указанной выше.
Комбинация с инсулином
Для достижения лучшего контроля глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычная начальная доза препарата Метформин в дозировках 500 мг или 850 мг составляет одну таблетку 2-3 раза в сутки в то время как дозу инсулина подбирают на основании концентрации глюкозы в крови.
Дети и подростки
С 10-летнего возраста препарат может применяться как в монотерапии так и в сочетании с инсулином. Обычная начальная доза составляет 500 мг или 850 мг 1 раз в сутки после или во время приема пищи. Через 10-15 дней дозу необходимо скорректировать на основании концентрации глюкозы крови. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг разделенная на 2-3 приема.
Монотерапия при предиабете :
Обычная доза составляет 1000-1700 мг в сутки после приема пищи разделенная на 2 приема.
Рекомендуется регулярно проводить гликемический контроль для оценки необходимости дальнейшего применения препарата.
Пациенты пожилого возраста
Из-за возможного снижения функции почек дозу препарата Метформин необходимо подбирать под регулярным контролем показателей функции почек (определять концентрацию креатинина в сыворотке крови не менее 2-4 раз в год).
Пациенты с нарушением функции почек
Метформин может применяться у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 45-59 мл/мин) только в случае отсутствия состояний которые могут увеличивать риск развития лактоацидоза.
Пациенты с клиренсом креатинина 45-59 мл/мин: начальная доза составляет 500 мг или 850 мг один раз в сутки. Максимальная доза составляет 1000 мг в сутки разделенная на 2 приема. Функция почек должна тщательно контролироваться (каждые 3-6 месяцев). Если клиренс креатинина ниже 45 мл/мин прием препарата должен быть немедленно прекращен.
Длительность лечения
Препарат Метформин следует принимать ежедневно без перерыва. В случае прекращения лечения пациент должен сообщить об этом врачу.
Побочные эффекты:
Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим образом: очень часто: > 1/10; часто: 1/10-1/100; нечасто: 1/100-1/1000; редко: 1/1000-1/10000; очень редко: Симптомы : при применении метформина в дозе 85 г (в 425 раз превышающей максимальную суточную дозу) гипогликемии не наблюдалось однако отмечалось развитие лактоацидоза. Значительная передозировка метформина или сопряженные факторы риска могут привести к развитию лактоацидоза (см. раздел «Особые указания»).
Лечение : в случае появления признаков лактоацидоза лечение препаратом необходимо немедленно прекратить пациента срочно госпитализировать и определив концентрацию лактата уточнить диагноз. Наиболее эффективным мероприятием по выведению из организма лактата и метформина является гемодиализ. Проводят также симптоматическое лечение.
Взаимодействие:
Противопоказанные комбинации
Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства: на фоне функциональной почечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза. Лечение метформином необходимо отменить в зависимости от функции почек за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее 48 ч после при условии что в ходе обследования функция почек была признана нормальной.
Нерекомендуемые комбинации
Алкоголь: при острой алкогольной интоксикации возрастает риск развития лактоацидоза особенно в случае:
Во время приема препарата следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств содержащих этанол.
Комбинации требующие применения с осторожностью
Даназол: не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы препарата метформин под контролем концентрации глюкозы в крови.
Хлорпромазин: при приеме в больших дозах (100 мг в день) повышает концентрацию глюкозы в крови снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препарата метформин под контролем концентрации глюкозы в крови.
Глюкокортикостероиды (ГКС) системного и местного действия снижают толерантность к глюкозе повышают концентрацию глюкозы в крови иногда вызывая кетоз. Во время лечения ГКС и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препарата метформин под контролем концентрации глюкозы в крови.
Диуретики: одновременный прием «петлевых» диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности. Не следует назначать метформин если клиренс креатинина ниже 60 мл/мин.
Бета2-адреномиметики назначаемые парентерально: повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции бета2-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначение инсулина.
При одновременном применении вышеперечисленных лекарственных средств может потребоваться более частый контроль содержания глюкозы в крови особенно в начале лечения. При необходимости доза метформина может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения.
Гипотензивные лекарственные средства за исключением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу метформина.
При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины инсулином акарбозой салицилатами возможно развитие гипогликемии.
Нифедипин повышает абсорбцию и Сmах метформина.
Гипогликемическое действие метформина могут снижать фенотиазиды глюкагон эстрогены пероральные контрацептивы фенитоин симпатомиметики никотиновая кислота изониазид блокаторы «медленных» кальциевых каналов левотироксин натрия.
Одновременное применение с циметидином снижает скорость выведения метформина что может приводить к развитию лактоацидоза.
У здоровых добровольцев при одновременном применении метформина и пропранолола а также при применении метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения их фармакокинетических показателей.
Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.
Субстраты транспортера органических катионов 1 и 2 (ОСТ1 и ОСТ2)
Метформин является субстратом органических катионов ОСТ1 и ОСТ2.
При совместном применении с метформином:
Особые указания:
Лактоацидоз
Лактоацидоз является редким но серьезным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза при приеме метформина возникали в основном у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью.
Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска такие как декомпенсированный сахарный диабет кетоз продолжительное голодание алкоголизм печеночная недостаточность и любое состояние связанное с выраженной гипоксией. Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактоацидоза. Следует учитывать риск развития лактоацидоза при появлении неспецифических признаков таких как мышечные судороги сопровождающиеся диспепсическими расстройствами болью в животе и выраженной астенией. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой болью в животе и гипотермией с последующей комой. Диагностическими лабораторными показателями являются снижение pH крови (менее 725) содержащие лактата в плазме крови свыше 5 ммоль/л повышенные анионный промежуток и отношение лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.
Хирургические операции
Применение метформина должно быть прекращено за 48 ч до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 ч после при условии что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.
Функция почек
Поскольку метформин выводится почками перед началом лечения и регулярно в последующем необходимо определять клиренс креатинина:
В случае клиренса креатинина менее 45 мл/мин применение препарата противопоказано. Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функций почек у пожилых пациентов при одновременном применении гипотензивных лекарственных средств диуретиков или нестероидных противовоспалительных препаратов.
Сердечная недостаточность
Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью следует регулярно проводить мониторинг сердечной функции и функции почек во время приема метформина. Прием метформина при сердечной недостаточности с нестабильными показателями гемодинамики противопоказан.
Дети и подростки
Клинический опыт применения метформина у детей в возрасте от 10 до 12 лет ограничен поэтому у детей в указанной возрастной группе необходим наиболее тщательный контроль. Диагноз сахарного диабета 2 типа должен быть подтвержден до начала лечения метформином. В ходе клинических исследований продолжительностью 1 год было показано что метформин не влияет на рост и половое созревание. Однако ввиду отсутствия долгосрочных данных рекомендован тщательный контроль последующего влияния метформина на эти параметры у детей особенно в период полового созревания.
Другие меры предосторожности
Пациентам рекомендуется продолжать соблюдать диету с равномерным потреблением углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется продолжать соблюдать гипокалорийную диету (но не менее 1000 ккал/сут).
Рекомендуется регулярно проводить стандартные лабораторные анализы для контроля сахарного диабета.
Метформин при монотерапии не вызывает гипогликемию однако рекомендуется проявлять осторожность при его применении в комбинации с инсулином или другими гипогликемическими средствами (например производными сульфонилмочевины репаглинидом и др.).
Применение препарата у пациентов с предиабетом рекомендовано при наличии дополнительных факторов риска развития явного сахарного диабета 2 типа к которым относятся:
Метформин не влиял на фертильность самцов или самок крыс при применении в дозах втрое превышающих максимальную рекомендованную суточную дозу для человека.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Монотерапия препаратом не вызывает гипогликемии поэтому не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Следует предостеречь пациентов о риске развития гипогликемии при применении метформина в сочетании с другими гипогликемическими средствами (производными сульфонилмочевины репаглинидом инсулином и др.) при которых ухудшается способность к управлению транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности требующими повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки покрытые пленочной оболочкой 500 мг 850 мг и 1000 мг.
Упаковка:
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 30 таблеток в банку из полиэтилена низкого давления.
3 или 6 контурных ячейковых упаковок или банку с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
Не применять по истечении срока годности указанного на упаковке.
Условия отпуска
Производитель
Открытое акционерное общество «Ирбитский химико-фармацевтический завод» (ОАО «Ирбитский химфармзавод»), 623856, Свердловская область, г. Ирбит, ул. Карла Маркса, д. 124-а, Россия