Чем обусловлены химические свойства пиридоксина гидрохлорида

Производные пиридина. Фармацевтический анализ, реакции

» data-shape=»round» data-use-links data-color-scheme=»normal» data-direction=»horizontal» data-services=»messenger,vkontakte,facebook,odnoklassniki,telegram,twitter,viber,whatsapp,moimir,lj,blogger»>

Производные пиридина. Фармацевтический анализ, реакции

Глава 13. Анализ производных пиридина и тропана

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА

К этой группе относятся ЛС как природного, так и синтетического происхождения, обладающие различным фармакологическим эф­фектом. По химическому строению их можно разделить на 4 под­группы:

производные пиридин-4-карбоновой (изоникотиновой) кис­лоты (табл. 50);

производные пиридин-З-карбоновой (никотиновой) кислоты (табл, 51);

производные пиридинметанола и оксипиридина (табл. 52);

производные дигидропиридина (табл. 53).

Химические свойства и анализ качества

Общие реакции на незамещенный цикл пиридина

Данная реакция характерна для производных пиридина, имеющих свободные 2-е и 6-е положе­ния относительно гетероатома азота. Суть реакции заключается в расщеплении пиридинового цикла при действии 2,4-динитро- хлорбензола в щелочной среде с образованием производного глута­конового альдегида. Сначала происходит образование соли пириди­ния (I), которая под действием гидроксида натрия после размыкания пиридинового цикла превращается в производное глутаконового аль­дегида (II), окрашенное в бурый или красный цвет, Производные глутаконового альдегида – малоустойчивые соединения, в результа­те гидролиза превращающиеся в глутаконовый альдегид (III), суще­ствующий в 2 таутомерных формах. Натриевая соль енольной фор­мы глутаконового альдегида имеет желтую окраску:

В качестве расщепляющего агента вместо 2.4-динитрохлорбензола можно использовать другие соединения, например хлорродан (получаемый из роданида аммония и хлорамина Б) или бромродан. При этом также образуется глугаконовый альдегид, который далее конденсируют с анилином для получения окрашенного соединения:

Реакции кислотно-основного типа

ЛС группы пиридина в основном имеют амфотерный характер, обус­ловленный соответствующими структурными элементами их молекул.

Как азотсодержащие органические основания препараты этой груп­пы образуют комплексные соединения с общеалкалоидными осади ­тельными реактивами (реактивами Люголя, Драгендорфа, Майера, растворами фосфорно-молибденовой, кремневольфрамовой кислот, танином и др.).

Лекарственные вещества данной группы, содержащие функцио­нальные группы кислотного характера (карбоксильную, амидную, фенольную и др.), вступают во взаимодействие с солями тяжелых металлов с образованием солей (чаще комплексных), имеющих ха­рактерный внешний вид.

Анализ качества индивидуальных лекарственных веществ

Кислотно-основные свойства. Препарат является амфолитом. Основные свойства связаны с наличием пиридинового атома азота и аминогруппы в гидразиновом фрагменте, кислотные — с наличи­ем амидной группы.

Восстановительные свойства. Восстановительные свойства изо­ниазида обусловлены присутствием остатка гидразина. ГФ для иден­тификации препарата предлагает реакции окисления изониазида аммиачным раствором серебра нитрата и меди сульфата:

Если реакцию проводить в нейтральной среде, сначала происхо­дит образование комплексной соли, а затем (при нагревании) про­цесс переходит в окислительно-восстановительный с выделением металлического серебра:

Реакция с меди сульфатом также проходит в 2 стадии. За счет кислотных свойств изониазида сначала образуется комплексная соль голубого цвета. При последующем нагревании происходит окисле­ние препарата (как гидразида) с получением желто-зеленого, а за­тем грязно-желтого окрашивания с одновременным выделением пузырьков газа:

Методики количественного определения, ГФ регламентирует методику обратной йодометрии в присутствии небольшого количе­ства щелочи и натрия гидрокапроната (для нейтрализации образу­ющейся кислоты йодоводородной).

Суммарное уравнение реакции:

Избыток стандартного раствора йода оттитровывают раствором натрия тиосульфата:

Постадийно процесс можно выразить следующим образом:

В МФ приведен броматометрический метод количественного определения изониазида.

Как вещество основного характера изониазид можно количе­ственно определять и методом кислотно-основного титрования в неводной среде. В среде кислоты уксусной ледяной при добавле­нии кислоты хлорной образуется диперхлорат изониазида:

Но поскольку ледяная уксусная кислота содержит некоторое количество уксусного ангидрида, изониазид частично ацетилиру­ется по аминогруппе гидразинового фрагмента. Поэтому в колбу для титрования вместе с ледяной уксусной кислотой добавляют 20— 25% уксусного ангидрида и образовавшийся ацетилизониазид тит­руют как однокислотное основание хлорной кислотой:

Фтивазид

Кислотно-основные свойства. Препарат является амфолитом, и эго свойство ГФ использует при испытании подлинности. При до­бавлении к спиртовому раствору фтивазида нескольких капель ра­створа щелочи светло-желтое окрашивание переходит в ярко-желтое (образование фенолята). Последующее постепенное прибавление раствора соляной кислоты приводит сначала к ослаблению окраши­вания (молекулярная форма), затем — вновь к усилению до ярко­-желтого (солевая форма но основному центру).

Как гидразон фтивазид подвергается гидролитическому расщепле­нию по амидной и азометиновой группам с образованием изоникотиновой кислоты, гидразина и ванилина (обнаруживается по ха­рактерному запаху). Эта реакция также принята ГФ в качестве испытания подлинности:

Восстановительные свойства фтивазида проявляются после гидро­лиза.

Фтивазид может также вступать в различные реакции, характер­ные для присутствующих в его молекуле фрагментов и функцио­нальных групп (например, в реакцию Пинке по пиридиновому фрагменту; окислению гидразина после гидролиза реактивом Фе­линга, реакциям на фенольный гидроксил и др,).

Количественное определение фтивазида проводят методом кис­лотно-основного титрования в среде ледяной уксусной кислоты (тит­рант – 0,1 н, раствор хлорной кислоты) или с помошью окисли­тельно-восстановительных методов, например йодатометрии. Пре­парат сначала подвергают кислотному гидролизу кипячением с ра­створом соляной кислоты. По окончании гидролиза добавляют хлороформ и титруют образовавшийся свободный гидразин 0,1 н. раствором КIO₃ до обесцвечивания хлороформного слоя:

Ниаламид

Подлинность препарата определяют по наличию пиридинового фрагмента нагреванием с уксусным ангидридом и лимонной кис­лотой (появляется вишневое окрашивание), а также взаимодействи­ем с реактивом Фелинга на остаток гидразина (сначала появляются пузырьки газа, затем выпадает красный осадок Сu₂О).

Количественно ниаламид определяют нитритометрически. Ме­тодика основана на образовании нитрозопроизводного при титро­вании раствора препарата в присутствии кислоты хлороводородной 0,1 М стандартным раствором натрия нитрита:

В качестве внутреннего индикатора используют тропеолин 00 в смеси с метиленовым синим. Возможно применение внешнего ин­дикатора (йод-крахмальная бумага).

Кислота никотиновая

Наличие в молекуле пиридинового атома азота (центр основно­сти) и карбоксильной группы (центр кислотности) обусловливает амфотерный характер препарата. В качестве испытания подлинно­сти предусмотрено применение ИК- и УФ-спектроскопии, а также реакции на пиридиновый цикл (нагревание порошка препарата с безводным карбонатом натрия, при этом появляется характерный неприятный запах пиридина), и на карбоксильную группу (образо­вание нерастворимой, окрашенной в синий цвет комплексной соли с ацетатом меди).

Поскольку препарат проявляет достаточно выраженные кислот­ные свойства и хорошо растворяется в воде, его количественное определение проводят методом кислотно-основного титрования в водной среде (титрант — 0,1 М раствор едкого натра).

Лекарственная форма кислоты никотиновой (1% раствор для инъекций) содержит, кроме действующего вещества, гидрокарбо­нат натрия. Поэтому применение кислотно-основного титрования невозможно.

Данную лекарственную форму количественно опре­деляют куприметрически. При этом к раствору препарата добавля­ют раствор сульфата меди, выпавший осадок отфильтровывают и в фильтрате определяют избыток реактива:

Так как меди сульфат в данной методике не является титрован­ным раствором, обязательно проведение контрольного опыта.

Никотинамид

Свойства никотинамида и никотиновой кислоты во многом схо­жи, Испытание подлинности препарата, отличающее его от кисло­ты никотиновой, заключается в образовании аммиака при щелоч­ном гидролизе никотинамида.

Эта же реакция лежит в основе неофининального количествен­ного определения препарата модифицированным методом Кьель- даля. Навеску препарата кипятят в растворе щелочи в аппарате Кьельдаля и выделяющийся аммиак перегоняют с водяным паром в раствор борной кислоты:

Борная кислота в водном растворе частично существует в виде гидратной формы, которая улавливает аммиак.

Образовавшийся борат аммония титруют 0,1 М раствором кис­лоты хлороводородной:

Параллельно проводят контрольный опыт.

Количественное определение никотинамида по ГФ X проводят методом кислотно-основного титрования в среде ледяной уксусной кислоты (титрант – 0,1 М раствор хлорной кислоты).

Диэтиламид кислоты никотиновой

Препарат отличается от предыдущих агрегатным состоянием (маслянистая жидкость).

Подлинность препарата определяют физико-химическими метода­ми (ИК- и УФ-спектроскопия), а также реакциями щелочного гидро­лиза (выделяется диэтиламин с характерным запахом) и комп­лексообразования (образование синего комплекса с сульфатом меди, а при последующем добавлении раствора роданида аммония – двойно­го нерастворимого комплексного соединения ярко-зеленого цвета).

Количественное определение – метод кислотно-основного титрования в среде уксусного ангидрида (титрант – 0,1 М раствор хлорной кислоты). Лекарственную форму препарата (25% водный раствор) количественно определяют рефрактометрически.

Пикамилон

Испытания подлинности включают регистрацию УФ-спектра по­глощения, а также проведение реакции на пиридиновый цикл и аминокислотный фрагмент препарата. Наличие цикла пиридина подтверждают реакцией с уксусным ангидридом и лимонной кис­лотой при нагревании (появляется интенсивное фиолетово-крас­ное окрашивание). Нингидриновую пробу аминокислотной части выполняют после предварительного гидролиза амидной группы.

Количественное определение проводят методом кислотно-ос­новного титрования в неводной среде (смесь ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида; титрант – 0,1 М раствор хлорной кислоты).

Пиридоксина гидрохлорид, пиридоксальфосфат и пиридитол

Указанные лекарственные вещества являются амфотерными со­единениями, при этом характер спектров их поглощения в УФ- области зависит от значения pH среды:

Реакции на характерные функциональные группы. Фенольный гидроксил открывают взаимодействием с раствором хлорида желе­за (III), образованием ауринового красителя с реактивом Марки, азокрасителей и индофенолов. Индофенольная реакция с 2,6-дихлорхинонхлоримидом является одной из реакций подлинности на пиридоксин гидрохлорид, принятых ГФ.

Получившийся индофеноловый краситель извлекают в слой бу­танола, который окрашивается в голубой цвет.

Наличие альдегидной группы в пиридоксальфосфате обнаружи­вают реакцией образования основания Шиффа с фенилгидразином (выпадает желтый хлопьевидный осадок).

Дисульфидную группу в пиридитоле идентифицируют после нагре­вания препарата с цинковой пылью на водяной бане. Получивший­ся в результате реакции сульфид цинка взаимодействует с фосфорно-молибденовой кислотой в присутствии концентрированного раствора аммиака с образованием продукта синего цвета.

Количественное определение индивидуальных пиридоксина гидрохлорида, пиридоксальфосфата и пиридигола проводят мето­дом кислотно-основного титрования в неводной среде (ледяная уксусная кислота и титрант – 0,1 М раствор хлорной кислоты). Пиридоксина гидрохлорид можно количественно определять алка­лиметрически.

Пармидин

Испытание подлинности пармидина связано в первую очередь с тем, что по химическому строению препарат является уретаном. Наличие уретановых фрагментов подтверждают щелочным гидро­литическим расщеплением при нагревании:

Пиридиновый цикл определяют реакцией препарата с лимон­ной кислотой и уксусным ангидридом при назревании (появляется желтое окрашивание, переходящее в красное).

Количествен ное определение — метод кислотно-основного тит­рования в среде ледяной уксусной кислоты (титрант – 0,1 М ра­створ хлорной кислоты).

Нифедипин

Подлинность препарата подтверждают физико-химическими методами (ИК- и УФ-спектроскопия).

Наличие нитро-группы, обладающей электроноакцепторными свойствами, обусловливает более интенсивное окрашивание при взаимодействии нифедипина в среде диметилформамида с 0,1 М спиртовым раствором гидроксида калия.

Как сложный эфир препарат вступает в реакции гидролитичес­кого расщепления и гидроксамовую пробу.

Количественное определение проводят с помощью УФ-спектрофо­тометрии с применением стандартного образца лекарственного ве­щества.

Источник

Пиридоксина Гидрохлорид : инструкция по применению

Состав

Действующее вещество: руridoxine; 5-гидроксин-6-метил-3,4-пиридиндиметанол;

1 мл пиридоксина гидрохлорида 50 мг

Вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Фармакологическая группа

Простые препараты витаминов. Пиридоксин (витамин 6 ).

Показания

Противопоказания

Гиперчувствительность к препарату. Тяжелые поражения печени, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ишемическая болезнь сердца.

Способ применения и дозы

Назначают внутримышечно, внутривенно или подкожно в случаях, когда пероральный прием невозможен.

Курс лечения индивидуален и определяется типом и тяжестью заболевания.

Применение препаратов группы изониазида. Профилактически пиридоксин назначают в суточной дозе 5-10 мг (0,1-0,2 мл) в течение всего курса изониазида.

Пиридоксинзалежна анемия (микроцитарная, гипохромная с повышением уровня железа в плазме крови). Назначают в дозе 50-200 мг (1-4 мл) в течение 1-2 месяцев. В случае отсутствия эффекта переходят на другой вид терапии.

Другие показания. Взрослым обычно назначают в дозе 50-100 мг (1-2 мл) за 1-2 введения.

Побочные реакции

При применении препарата возможны:

Передозировка

Лечение : отмена препарата, симптоматическая терапия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Препарат назначают в период беременности только при токсикозе беременных. Применение в больших дозах во время беременности может привести к развитию синдрома зависимости у новорожденных. При применении препарата в период кормления грудью возможно снижение лактации, поэтому в этот период препарат применяют только по жизненным показаниям.

Препарат применяют в педиатрической практике.

Особенности применения

Осторожно применять пациентам с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе (из-за возможного повышения кислотности желудочного сока), функциональной недостаточности печени (пиридоксин в больших дозах может ухудшать ее функцию). Обмен пиридоксина ухудшается при регулярном употреблении алкоголя.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат обычно не влияет на способность управлять автомобилем или работать с механизмами, однако следует учитывать индивидуальную реакцию организма.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Раствор пиридоксина гидрохлорида усиливает действие диуретиков. Препарат не назначают одновременно с леводопой, поскольку ослабляется действие последней.

Изоникотин гидразид, пеницилламин, циклосерин, оральные контрацептивы, содержащие эстрогены, ослабляют эффект пиридоксина.

Комбинируется с сердечными гликозидами, глутаминовой кислотой и аспаркамом.

Одновременное применение пиридоксина гидрохлорида с циклосерином, этионамидом, гидролазином, азитиоприном, хлорамбуцилом, кортикотропином, циклофосфамидом, циклоспорином, меркаптопурином, изониазидом, пенициллином может вызвать анемию и невропатии.

Уменьшает эффективность противопаркинсонических препаратов.

Предотвращает офтальмологическим осложнения, возникающие при длительном применении препаратов левомицетина резорбтивного действия (синтомицина, хлорамфеникола).

Устраняет побочные эффекты трициклических антидепрессантов, обусловленные их антихолинергическим активностью (сухость во рту, задержка мочи).

Пиридоксин в высоких дозах может нарушать действие противосудорожных средств.

ГКС могут приводить к уменьшению количества витамина 6 в организме.

Фармакологические свойства

Фармакологические. Пиридоксина гидрохлорид (витамин В 6 ) участвует в обмене веществ, необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы, участвует в синтезе нейромедиаторов. В фосфорилированной форме витамин 6 входит в состав ферментов, которые обеспечивают процессы декарбоксилирования и переаминирования аминокислот. Он активно участвует в метаболизме триптофана, метионина, цистеина, глутаминовой и других аминокислот, в биосинтезе нефромедиаторив допамина, норадреналина, адреналина, серотонина, гистамина и ГАМК; улучшает липидный обмен при атеросклерозе; усиливает диурез. Изолированный дефицит пиридоксина встречается очень редко, главным образом у детей, находящихся на специальном искусственном вскармливании (проявляется диареей, судорогами, анемией, может развиться периферическая невропатия).

Пиридоксин при сахарном диабете и атеросклерозе способствует снижению артериального давления. Выступает как кофактор дофа-декарбоксилазы, положительно влияя на выработку серотонина и норэпинефрина, особенно при депрессивных состояниях. Ингибирует агрегацию тромбоцитов и увеличивает время свертывания крови вследствие связывания пиридоксальфосфата с фиброгеном и специфическими аминогруппами на поверхности тромбоцитов.

Источник

Мильгамма композитум: механизм действия и основные показания к применению: Пиридоксин

2. Пиридоксин

2.1. Фармакология витамина В₆

Физико-химические свойства

Пиридоксин, пиридоксамин и пиридоксаль обладают одинаковыми биологическими свойствами и отнесены поэтому к группе витамина В₆. Данные соединения отличаются друг от друга заместителями в 4 положении пиридинового кольца. Пиридоксин растворим в воде и лишен запаха. Он плохо растворяется в спирте и практически не растворим в хлороформе и эфире. Пиридоксин чувствителен к ультрафиолетовому облучению и окислению. Его необходимо хранить в герметичных емкостях и предохранять от светового воздействия. Пиридоксаль и пиридоксамин чувствительны к тепловому воздействию.

Физиологическое значение и потребность

Физиологически активной формой витамина В₆ является пиридоксаль-5′-фосфат (ПФ), который в качестве кофермента играет важную роль в метаболизме аминокислот (см. также главу 5).

Потребность в витамине B₆ зависит от белкового обмена. Незначительные колебания содержания белка в диете не влияют на эту потребность. DGE рекомендует ежедневный прием витамина В₆ из расчета 0,02 мг на 1 г пищевого белка. Ежедневная потребность составляет 1,8 мг для мужчин и 1,6 мг для женщин. В период беременности женщинам рекомендуется ежедневная доза 2,6 мг (Bassler, 1992).

Всасывание

Пиридоксин, пиридоксамин и пиридоксаль быстро всасываются в тонком кишечнике, прежде всего в тощей кишке посредством пассивной диффузии и выделяются в течение 2-5 часов.

Их эфиры фосфорной кислоты перед всасыванием подвергаются гидролизу щелочными фосфатазами, находящимися в клеточных мембранах.

Максимальные концентрации в плазме и цельной крови наблюдаются через 2-3 часа. Биодоступность витамина В₆ при приеме внутрь составляет примерно 70% (Bassler, 1992).

Метаболизм и распределение

В процессе проникновения через клеточную мембрану фосфорилированный витамин В₆ должен подвергаться гидролизу щелочной фосфатазой. Транспорт в клетки происходит путем простой диффузии с последующим рефосфорилированием и образованием биологически активного кофермента. Значения ПФ в сыворотке крови находятся у взрослых в среднем на уровне 1,2 мкг/100 мл. Концентрация витамина B₆ в крови составляет в среднем 6 мкмоль/100 мл.

Уровень обеспеченности витамином B₆ исследуется путем определения ПФ в плазме и/или посредством in vitro-стимуляции аспартатаминотрасферазой в эритроцитах. Выделение 4-пиридоксиновой кислоты (4-ПК) с мочой отражает усвоение принятого накануне витамина и служит индикатором своевременного обеспечения им.

Выведение

2.2. Токсичность, переносимость, взаимодействия

Пиридоксин обладает хорошей переносимостью. Острая токсическая доза пиридоксина гидрохлорида составляет 6000 мг/кг (перорально) и 700 мг/кг (внутривенно) для мышей и 3700 мг/кг (подкожно) для крыс. У собак и крыс при ежедневной дозе 20 и 25 мг/кг, которая назначалась в течение длительного периода, не было зарегистрировано никаких токсических эффектов (Friedrich, 1987).

Пиридоксин несовместим с лекарственными препаратами, которые содержат леводопу, так как при их одновременном назначении периферическое декарбоксилирование леводопы усиливается и тем самым ослабляется ее антипаркинсонический эффект (Goodman Gilman, 1996). Такое действие может наблюдаться уже при назначении ежедневной дозы 5 мг (Ammon, 1991). Проверялись другие лекарственные взаимодействия: с гидразидом изоникотиновой кислоты (изониазид), пеницилламином и циклосерином, которые обладают антипиридоксиновым эфффектом. Токсичность изониазида может усиливаться в условиях дефицита пиридоксина. Дефицит пиридоксина часто наблюдается при применении оральных контрацептивов или в период беременности (Goodman Gilman, 1996).

Источник