Чем обусловлено раннее старение ребенка
Преждевременное старение
Физиологический процесс старения связан со снижением выработки абсолютно всех гормонов, накоплением свободных радикалов и мутационных ошибок ДНК, естественной гибелью клеток и тканей, обусловленной длиной теломер, а также, генетически запрограммированной предрасположенностью.
Возрастные изменения гормонального фона заключаются как в снижении уровня гормонов, так и в нарушении соотношения между ними.
К ускорению процесса физиологического старения организма приводят:
› стресс
› гипергликемия
› ожирение
› нарушение сна из-за нарушения циркадных ритмов
› тяжелые инфекционные заболевания
› длительное использование оральных контрацептивов
Как гормоны влияют на преждевременное старение
Гормоны стресса, такие как кортизол и адреналин, являются катаболиками – веществами, вызывающими метаболический распад белков, а следовательно мышечной и костной ткани, мозга, сердца, артерий, щитовидной железы, печени и т.д. Каждый физический признак старения, обусловленный стрессом, связан с одним или несколькими гормональными дефицитами. Например, крупные и мелкие морщины во множестве появляются после нескольких лет дефицита гормона роста и половых гормонов. При сохраняющемся хроническом стрессе все ресурсы организма направляются на выработку кортизола- главного антистрессового вещества организма. Это приводит к уменьшению выработки половых гормонов (тестостерона и эстрадиола), что еще больше ускоряет процесс преждевременного старения.
Повышение сахара крови (гипергликемия) снижает производство гормонов, которые в норме увеличивают уровень сахара в крови – кортизола, гормона роста, тестостерона, ДГЭА, андростендиона, эстрадиола, глюкагона. Эти «гипергликемические» гормоны отвечают за сохранение здоровья, включая внешний вид, когда их баланс в организме соответствует норме. Частое и неумеренное потребление пищи, повышающей сахар крови, сопровождается дефицитом гормонов и преждевременным старением.
Накопление избыточной жировой ткани также приводит к нарушению гормонального фона: снижению уровня и нарушению соотношения между гормонами. Гормональные изменения при ожирении точно такие же, как при физиологическом старении. Главные же изменения касаются половых гормонов. У мужчин в жировой ткани тестостерон превращается в эстрадиол, усугубляя тем самым возрастное снижение тестостерона. И чем больше жировой ткани, тем больше образуется эстрадиола. У женщин в жировой ткани из андростендиона образуется в повышенном количестве эстрон, обладающий очень слабой эстрогенной активностью. Но именно его метаболиты вызывают развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей в организме. «Благодаря» этим метаболитам у людей с ожирением достоверно выше частота развития онкологических заболеваний.
Очень похожая картина имеется в организме молодой женщины, длительно принимающей комбинированные оральные контрацептивы (КОК).
Контрацептивный эффект КОК основан на подавлении выработки гормонов гипофиза ЛГ и ФСГ, стимулирующих созревание яйцеклеток и выработку собственных половых гормонов: эстрадиола, прогестерона, тестостерона. Синтетические (химические) аналоги половых гормонов не образуют естественных метаболитов, которые должны работать в головном мозге. Именно поэтому наиболее часто встречающимися побочными эффектами являются:
› перепады настроения, депрессия, подавленное настроение, мигрень из-за отсутствия метаболитов прогестерона, работающих в головном мозге.
› снижение или потеря полового влечения (либидо), уменьшение объема мышечной ткани из-за снижения уровня тестостерона.
Все побочные эффекты приводят к ухудшению не только качества жизни, но и преждевременному старению.
Преждевременное старение тела может происходить даже у очень молодых людей.
Преждевременное старение в молодости
После продолжительного стресса, чрезмерной физической активности, а также перенесенной тяжелой инфекции, молодые люди нередко приобретают синдром хронической усталости, которая в некоторых случаях сохраняется всю последующую жизнь; при этом на теле появляются признаки преждевременного старения. У них часто обнаруживается недостаток многих гормонов, причем сам дефицит невелик, но недостающие гормоны очень важны для поддержания трудоспособности.
Отсутствие корректирующего гормонального лечения приводит к тому, что эндокринные железы работают с максимальной производительностью в целях сведения к минимуму гормональной недостаточности, повышая риск эндокринного истощения.
Умеренные занятия аэробикой могут быть хорошим подспорьем для стимулирования функций организма, но без истощения энергетических резервов и без изнурительного расходования сил. Интенсивные и тяжелые упражнения приводят к чрезмерному расходованию гормонов и способны разрушать гормональный баланс. Повседневное или даже еженедельное выполнение подобных анаэробных упражнений не допускается в возрасте после 40 лет без проведения гормонального лечения, поскольку эти упражнения провоцируют снижение уровня гормонов, обусловленного возрастными особенностями.
Сон восполняет резервы гормонов в гипофизе, в щитовидной железе, надпочечниках, половых железах, обеспечивая выделение физиологического количества гормонов, потребляемых организмом на протяжении всего дня. В идеале человек должен иметь 8 часов полноценного сна в тёмное время суток. Длительность сна меньше 6 часов, равно как и отсутствие сна ночью и перенос его на дневное время, становится разрушительным для здоровья. Нарушение циркадных ритмов приводит к нарушению выработки гормона роста в гипофизе, кортизола в надпочечниках, половых гормонов и гормонов щитовидной железы. Организм задействует дополнительные резервы для ограничения вреда, который может быть нанесен недостатком таких гормонов, что в свою очередь, истощает резервы и ведет к преждевременному старению.
Для эффективного и безопасного гормонального лечения необходимо:
› Не превышать физиологические дозы.
› Принимать человеческие биоидентичные гормоны.
› Использовать максимально безопасные и эффективные пути введения гормонов.
› Обеспечить одновременную корректировку всех компонентов гормональной недостаточности.
› Проходить у врача периодический контроль.
Гормоны должны быть приведены в соответствие друг с другом. Основной целью лечения является обеспечения полного гормонального баланса в организме человека.
Большинство гормонов стимулирует действие и выделение других гормонов или замедляет их действие. Основополагающим принципом является достижение баланса, который позволяет обеспечить безопасное и эффективное лечение всех случаев гормональной недостаточности.
Обеспечение гормонального равновесия — непростая задача, которую может решить только врач, который назначит комплексную гормонально-заместительную терапию с тщательно подобранными гормонами и метаболическими веществами.
Медицинские интернет-конференции
Языки
Преждевременное старение и его генетически обусловленные формы
Филоненко Е.В., Долгов А.А.
Резюме
Генетически обусловленные формы преждевременного старения (прогерии) характеризуются многократным ускорением процессов старения, но их развитие обусловлено, преимущественно, мутациями конкретных генов. При синдроме Хатчинсона-Гилфорда вследствие мутации гена LNMA происходит нарушение структуры ядерной ламины, при синдроме Вернера мутация гена WRN приводит к сбою репликации и репации ДНК, при синдроме Луи-Бар мутация гена ATM приводит к нарушению передачи сигнала о повреждении ДНК. Комплексное изучение молекулярно-генетических механизмов прогерий разных форм имеет большое значение для понимания биологического старения в целом и для возможного создания в будущем «лекарств от старения».
Ключевые слова
Статья
Научный руководитель: д.б.н., доцент Дурнова Н.А.
Введение: Старость – неизбежный период жизни человека, характеризующийся снижением компенсаторных возможностей организма. Старость является результатом биологического процесса – старения, длительного детерминируемого процесса возрастных изменений организма, которые протекают под действием различных механизмов на клеточном, субклеточном и молекулярно-генетическом уровнях [1].
Цель обзора: краткий обзор основных механизмов биологического старения и анализ особенностей генетически обусловленных форм преждевременного старения.
Среди многочисленных потенциальных факторов, влияющих на продолжительность жизни, одним из наиболее известных на сегодняшний день является скорость укорочения концевых участков эукариотических хромосом – теломер [2,3,4,6]. В 1973 г. А.М. Оловников пришел к выводу, что при каждом делении клетки теломерные районы ДНК укорачиваются, тем самым выполняя своеобразную буферную функцию, предохраняя более значимые информационные области ДНК от концевой недорепликации [5]. Исходя из «теломерной» теории старения, общее число делений клеток ограничено неким пределом — лимитом Хейфлика [7], а уменьшение пролиферативного потенциала клеток, в свою очередь, обуславливает появление заболеваний, ассоциируемых со старением [8]. Тем не менее, четкой корреляции между длиной теломерных участков и возрастом доноров обнаружено не было, так как значения длин теломер для людей даже одинакового возраста имеют достаточно широкий разброс. Существует мнение, что длина теломер является скорее индивидуальной характеристикой, чем маркером биологического возраста, и зависит от множества факторов, в том числе и от психоэмоционального состояния человека [9,10]. Определенную роль в биологическом старении клеток играют эпигенетические механизмы, такие как метилирование ДНК, посттранскрипционные модификации коровых гистонов и динамические преобразования хроматина [11]. Доказано, что уровень метилирования ДНК в стареющих клетках существенно снижается; возможными причинами этого могут быть пассивное деметилирование гетерохроматина, а также потеря эффективности ДНК-метилтрансферазы (DNMT1) [12]. Различные модификации коровых гистонов (H2A, H2B, H3 и H4), которые не только обеспечивают укладку ДНК в ядре, но и активно участвуют в регуляции транскрипции, являются важным механизмом эпигенетической регуляции структуры и функций хроматина. При изучении «гистонового кода старения» было, например, установлено, что в клеточных культурах, полученных от престарелых доноров, интенсивность, с которой снижается количество клеток, содержащих триметилированные модификации Н3-гистона, прямо пропорционально зависела от возраста [13]. Еще одним важным компонентом регуляции гетерохроматина является белок HP1, уровень экспрессии и локализацию которого также можно рассматривать в качестве эпигенетического маркера [14]. HP1 принимает участие в одном из важнейших механизмов инактивации генов — упаковке замалчиваемых генов в репрессивные гетерохроматиновые домены. Показано, что уменьшение уровня HP1 в клетке вызывает дефекты кинетохора, или аберрантную хромосомную сегрегацию [15]. Существуют неопровержимые доказательства, что клеточные механизмы и сигнальные пути, регулирующие старение, контролируются mTOR и опухолевым супрессором p53. Хотя функции mTOR полностью не изучены, но известно, что киназа mTOR интегрирует многочисленные вне- и внутриклеточные сигналы, являясь регулятором пролиферации. Белок р53 активируется после генотоксического стресса и блокирует клеточный цикл, тем самым предотвращая размножение генетически дефектных клеток, т.е. выступает как хранитель геномной стабильности. Но в определенных случаях, при наличии блока клеточного цикла, вызванного влиянием р53, и одновременно высокой активности mTOR, происходит стимуляция гипертрофического роста клеток, который является одним из маркеров клеточного старения [16]. Одним из наиболее широко известных механизмов биологического старения является воздействие на клетку свободных радикалов, под влиянием которых происходит поражение митохондрий, накопление мутаций, деструкция клеточных мембран и другие патологические процессы. Противодействию влиянию свободных радикалов способствует поступление в организм антиоксидантов, отдающих радикалам свои электроны, и способствующих прекращению негативных процессов разрушения клеток [17]. Старение организма, безусловно, происходит под влиянием не одного определенного механизма, а многих взаимосвязанных между собой процессов. Ускоренное, или преждевременное старение может наступить, например, под воздействием на организм различных окружающих факторов и/или неправильного образа жизни. Но существуют генетически обусловленные формы преждевременного старения (прогерии), при которых скорость патологических изменений, характерных для старения, ускорена во много раз. Изучение прогерий было начато еще на рубеже XIX—XX вв.: О. Вернер клинически описал фенотипа больного прогерией взрослых, а Д. Хатчинсон и Г. Гилфорд описали случай прогерии детей. Позднее эти синдромы, получившие свои названия по именам впервые описавших их врачей, а также другие прогерии (в том числе атаксия-телеангиэктазия, или синдром Луи-Бар), были объединены под общим названием «синдромы преждевременного старения» [18]. При синдроме Хатчинсона-Гилфорда (Hutchinson-Gilford progeria syndrome – HGPS), проявляющемся в детском возрасте, происходит нарушение структуры ядерной ламины, причиной которого является или мутация гена LNMA (1q21.2), кодирующего ламин А/С, или гена FACE-1/ZMPSTE24 (1p34), кодирующего металлоротеазу, принимающую участие в посттрансляционных модификациях ламина А/С [19], которая приводит к делеции 50 аминокислот в предшественнике белка ламина А преламине А. Белок преламин А (прогерин) вмещает CAAX мотив, запускающий 3 последовательные ферментативные реакции, но делеция 50 аминокислот предотвращает его последующий процессинг в зрелый ламин А, что приводит к накоплению прогерина в нуклеоплазме ядра. Это обуславливает нестабильность ядерной оболочки – происходит образование инвагинаций или блеб-структур. В результате этого гетерохроматин теряет сцепление с ядерной оболочкой и «спутывается», что нарушает его взаимодействия с РНК-полимеразой II, факторами сплайсинга РНК, факторами транскрипции, приводя в беспорядок экспрессию генов [20,21,22,23]. У людей с детской прогерией теломеры оказались резко укороченными от рождения, лимит Хейфлика понижен. А эффект ламинопатии приводит к снижению эпигенетической регуляции, и, как следствие, в клетке наблюдается нарушение репарационных механизмов, в данном случае происходит не снижение активности фермента репарации ДНК, а снижается доступность для ферментов этих повреждений ДНК в составе хроматина клеток [24]. Синдром Вернера проявляется в подростковом или взрослом возрасте и относится к группе прогерий с генетическими дефектами репарационных факторов, так как в его основе лежат мутации в гене WRN (8p12-p11.2), кодирующем геликазу из семейства RECQ. Нарушение функций ДНК-геликазы вызывает сбой репликации и репарации ДНК, нарушение экспрессии генов, ускоренное укорочение теломер и повышенную чувствительность клеток к апоптозу. В клетках, полученных от доноров с синдромом взрослой прогерии, теломеры оказались укороченными от рождения [24]. В третью группу прогерий были выделены те патологические состояния, при которых нарушена передача сигнала о повреждении ДНК, как это происходит при атаксии-телеангиэктазии (синдроме Луи-Бар), причиной которой являются мутации в гене ATM (11q.23.1). Атаксия-телеангиэктазия (АТ) характеризуется рядом невралгических нарушений в сочетании с симметричными телеангиэктазиями, иммунодефицитом и повышенной частотой злокачественных новообразований. Клетки больных с АТ имеют характерные признаки преждевременного старения – ограниченную пролиферативную способность и наличие резко укороченных теломер от рождения [25]. Старение – стохастический регулируемый процесс, который происходит под влиянием многих взаимосвязанных между собой факторов, но в норме оно является строго детерминированым и регулируется через определенные внутриклеточные сигнальные пути. Процессы, протекающие в организме больных с генетически обусловленными формами преждевременного старения, являются, по сути, ускоренными во много раз процессами, характерными для старения здорового человека. В связи с этим, комплексное изучение молекулярно-генетических механизмов прогерий разных форм имеет большое значение для понимания биологического старения в целом и для возможного создания в будущем «лекарств от старения».
Литература
2. Смирнова Т.Ю., Рунов А.Л.¸ Бонский М.С., Спивак Д.Л., Захарчук А.Г. Длина теломер в группе долгожителей северо-западного региона России // Цитология. 2012. Том 54. №12. С. 439-446.
3. Blackburn, E.H. Switching and Signaling at the Telomere // Cell. 2001. №106. P. 661-673.
4. Mirsi S., Pandita S., Kumar R., Pandita T. K. Telomers, histone code, and DNA damage response // Cytogenet. Genome Res. 2008. №122 V. 3-4. P. 297-307.
5. Оловников А.М. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов // ДАН СССР. 1971. Том 201. №6. С. 1496-1499.
6. Грач А.А. Особенности структурной организации теломер у различных видов организмов // Цитология. 2009. Том 51. №11. С. 869-879.
7. Hayflick L., Moorhead P.S. The serial cultivation of human diploid cell strains // Exp. Cell Res. 1961. V. 253, P. 585-621.
8. Mikhelson V. M., Gamaley I. A. 2008. Telomere shortening is a sole mechanism of aging in mammals // Open Longevity. V. 2. №1. P. 23-28.
9. Albert G., Lansdorp P. M. Telomeres and aging // Physiol Rev. 2008. №88. P.557-579.
10. Frenck R.W Jr., Blackburn E. H., Shannon K. M. The rate of telomere sequence loss in human leukocytes varies with age // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1998. №95. P. 5607-5610.
11. Jenuwein T, Allis C.D. 2001. Translating the histone code // Science. №293. P. 1074-1080.
12. So K., Tamura G., Honda T., Homma N., Waki T., Togawa N., Nishizuka S., Motoyama T. Multiple tumor suppressor genes are increasingly methylated with age in non-neoplastic gastric epithelia // Cancer Sci. 2006. №97. P. 1155-1158.
13. Scaffidi P., Misteli T. Lamin A-dependent nuclear defects in human aging // Science. 2006. №312. P. 1059-1063.
14. Li Y, Kirschmann D. A., Wallrath L. L. Does heterochromatin protein 1 always follow code? // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2002. №99. P. 16462-16469.
15. Ekwall K., Javerzat J. P., Lorentz A., Schmidt H., Cranston G., Allshire R. The chromodomain protein Swi6: a key component at fission yeast centromeres // Science. 1995. №269. P. 1429-1431.
16. Зубова С. Г., Шитикова Ж. В., Поспелова Т. В. TOR-центрическая концепция регуляции митогенных, метаболических и энергетических сигнальных путей в клетке. 2012. Цитология. Том 54. №8. С. 589-602.
18. Михельсон В. М. 1996. Наследственное преждевременное старение человека // Клин. геронтол. №4. С. 410.
19. Shackleton S., Smallwood D. T., Clayton P., Wilson L. C., Agarwal A. K, Gard A., Trembath R. C. Compound heterozygous ZMPSTE24 mutations reduce prelamin A processing and result in a severe progeroid phenotype. J. Med. Genet. 2005. №42. е36.
20. Scaffidi P., Misteli T. Reversal of the cellular phenotype in the premature aging disease Hutchinson—Gilford progeria syndrome // Nature Med. 2005. №1. P. 440—445.
21. Reddel C. J., Weiss A. S. Lamin A expression levels are unperturbed at the normal and mutant alleles but display partial splice site selection in Hutchinson-Gilford progeria syndrome // J. Med. Genet. 2004. №41. P. 715-717.
22. Goldman R. D., Shumaker D. K., Erdos M. R., Eriksson M, Goldman A. E., Gordon Y., Gruenbaum L. B., Khuon S, Mendez M, Varga R., Collins F. S. Accumulation of mutant lamin A causes progressive changes in nuclear architecture in Hutchinson—Gilford progeria syndrome // PNAS. 2004. №101. P. 8963-8968.
23. Csoka A. B., English S. B., Simkevich C. P., Ginzinger D. G., Butte A. J., Schatten G. P., Rothman F. G., Sedivy J. M. Genome-scale expression profiling of Hutchinson-Gilford progeria syndrome reveals widespread transcriptional misregulation leading to mesodermal/mesenchymal defects and accelerated atherosclerosis // Aging Cell. 2004. №4. P. 235-243.
24. Смирнова Н.В., Спивак И.М., Плескай Н.М., Михельсон В.М. Атипический случай синдрома Вернера: эффект ламинопатии. Цитология. 2008. Том 50. №9. C. 780-788.
25. Полуботко Е.А., Смирнова Н.В., Плескач Н.М., Михельсон В.М., Спивак И.М. Особенности преждевременного старения при атаксии-телеангиэктазии // Цитология. 2009. Том 50. №8. С. 712-718.
Синдром Гетчинсона-Гилфорда (прогерия)
Полный текст:
Аннотация
Синдром Гетчинсона-Гилфорда или прогерия (сенильный нанизм) — исключительно редкое генетическое заболевание детей с клиническими чертами преждевременного старения. Частота заболевания составляет 1 на 8 млн новорожденных (De Busk. 1972). К настоящему времени в мировой литературе описано около 70 пациентов с этим синдромом. Этиология прогерии неясна. Генетическая модель наследования неизвестна в связи с крайней редкостью встречаемости синдрома и отсутствием потомства у больных. Однако исследования зарубежных ученых позволяют говорить о спорадической доминантной мутации как генетической основе данного синдрома. Клиническая картина прогерии представлена симптомами прогрессирующего преждевременного старения. Характерен вид лица: с экзофтальмом, тонким клювовидным носом, большим мозговым и малым лицевым черепом, голос тонкий, имеются скелетные аномалии. Пубертат обычно не наступает, наружные гениталии гипоплазированы. Интеллект средний или выше среднего. Для данного синдрома характерны распространенный атеросклероз с поражением коронарных и мезентериальных сосудов, аорты, сосудов головного мозга, с гиперлипидемией. Прогерия как модель преждевременного старения изучается в разных аспектах: метаболическом, гормональном, гистологическом, иммунологическом, молекулярном.
Ключевые слова
Для цитирования:
Фофанова О.В. Синдром Гетчинсона-Гилфорда (прогерия). Проблемы Эндокринологии. 1995;41(4):24-26. https://doi.org/10.14341/probl11459
For citation:
Fofanova O.V. Syndrome Hutchinson-Gilford (progeria). Problems of Endocrinology. 1995;41(4):24-26. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11459
Синдром Гетчинсона-Гилфорда (Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome), или прогерия (сенильный папизм) — исключительно редкое генетическое заболевание детей с клиническими чертами преждевременного старения.
Частота заболевания составляет 1 на 8 млн новорожденных (De Busk. 1972). К настоящему времени в мировой литературе описано около 70 пациентов с этим синдромом.
Этнология прогерии неясна.
Генетическая модель наследования неизвестна в связи с крайней редкостью встречаемости синдрома и отсутствием потомства у бальных. Однако исследования зарубежных ученых [2-4, 7] позволяют говорить о спорадической доминантной мутации как генетической основе данного синдрома. Отмечается влияние возраста отца как возможной причины новых мутаций. Так, средний возраст отцов составляет 35-37 лет.
Аутосомно-рецессивный тип наследования синдрома также обсуждается в литературе [7, 8, И]. Этот тип наследования был впервые предположен Gabr и соавт. в 1960 г. при описании двух моиозиготных сестер, а впервые сообщил о семейном случае прогерии Paterson в 1922 г., хотя описание двух больных братьев было неполным и без фотографий.
Клиническая картина прогерии представлена симптомами прогрессирующего преждевременного старения.
Дети рождаются нормальными, но к 1-му году жизни наблюдается выраженная задержка роста и массы тела. Конечный рост в среднем достигает 100 см. В первые годы жизни развивается тотальная алопеция. Кожа топкая, лоснящаяся, сухая, тугонатянутая (па кистях и стопах, наоборот, морщинистая). В нижней части живота и бедрах кожные изменения напоминают склеродермию. С возрастом появляются коричневые пигментные пятна. Потовые и сальные железы атрофируются.
Подкожный жировой слой полностью отсутствует, за исключением лобковой области. На черепе выражена подкожная венозная сеть. Нощи дистрофичные, влоть до аплазии. Зубы прорезываются с задержкой, аномально расположены, с ранним разрушением как молочных, так и постоянных зубов.
Характерен вид лица: с экзофтальмом, гонким клювовидным носом, большим мозговым и малым лицевым черепом. Голос тонкий.
Скелетные аномалии включают резорбцию ключицы с замещением фиброзной тканью, резорбцию конечных фаланг кистей (акроостеолиз), истончение длинных трубчатых костей и ребер, тугоподвижность сутавов пальцев, увеличение локтевых и коленных суставов. Часты асептические некрозы головки бедренной кости и вывих тазобедренного сустава.
Пубертат обычно не наступает, наружные гениталии ги- поплазированы.
Интеллект средний или выше среднего.
Для данного синдрома характерны распространенный атеросклероз с поражением коронарных и мезентериальных сосудов, аорты, сосудов головного мозга, с гиперлипидемией. Следует отметить, что заболевания, характерные для нормального процесса старения (катаракта, опухоли, сахарный диабет), встречаются при прогерии крайне редко.
Прогерия как модель преждевременного старения изучается в разных аспектах: метаболическом, гормональном, гистологическом, иммунологическом, молекулярном.
Гормональные исследования у детей [4] выявляют нормальную ночную секрецию соматотропного гормона гипофиза, но крайне низкий уровень инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в плазме крови. Это позволяет предполагать наличие у данных больных бионеактивпого пула СТГ в крови, либо периферическую резистентность к эндогенному СТГ. либо выраженный дефицит питания. Трехмесячный период высококалорийного питания не увеличивает уровень ИФР-1 в крови, но ускоряет линейный рост.
Прогерия считается состоянием, связанным с ннсулиноре- зистентностыо умеренной степени. В 1983 г.[9] впервые была описана девочка, у которой в 2-легнсм возрасте уровень инсулина в крови натощак составлял 20-40 мкг/дл. В 4 года через 3 мес после удаления кисты яичника развилась гипергликемия натощак (до 250 мкг/дл) с высоким уровнем инсулина (более 2200 мкЕД/мл) и С-пептида (32,4 нг/мл) в крови. Уровень гемоглобина А1 достигал 10%. Связывание инсулина с рецепторами эритроциов было в пределах нормальных значений.
Иммунологический аспект в патогенезе прогерии впервые был выдвинут Walford в 1970 г. В 1973-1976 г. Singal и Goldstein выявили отсутствие либо резкое снижение экспрессии HLA культурой фибробластов кожи у детей с прогерией. Вместе с тем другие исследователи, анализируя экспрессию HLA у детей с прогерией и их здоровых родственников [2], нс выявили ни количественного, ни качественного дефицита в экспрессии HLA в фибробластах кожи. Различие в частоте встречаемости ряда HLA-антнгенов у больных прогерией и здоровых людей не дает право в настоящее время говорить о специфической ассоциации HLA и прогерии в связи с малым числом исследуемого материала.
Цитогенетический анализ выявил инвертированную вставку хромосомы 1 в 70% клеток биоптата кожи у 8-летиего мальчика с прогерией. Это первая описанная аномалия в изучаемой группе из 10 детей [4].
Биохимическими исследованиями показано, что одним из биомаркеров старения является мочевая экскреция гиалуроновой кислоты. В норме у детей и подростков содержание ее составляет менее 1% от уровня общих гликозаминогликанов и увеличивается с возрастом до 5-6%. У детей с прогерией выявлено значительное повышение (до 10-20%) экскреции гиалуроновой кислоты с мочой по сравнению со здоровыми людьми [4]. Данное повышение не наблюдается ни при одном генетическом заболевании, кроме синдрома Вернера, или “прогерии взрослых” [4]. Считается, что гиалуроновая кислота является ключевым фактором антиангиогенеза в процессе созревания и старения.
Изучение культуры фибробластов кожи от пациентов с прогерией выявляет значительное снижение клеточного роста вследствие подавления митотической активности. С другой стороны, отмечается нормальное распределение типов коллагена в коже, характерное для детей, а именно, преобладание коллагена 3-го типа над коллагеном 1-го типа [8].
Имеются данные, что в основе прогерии лежит дефицит метаболизма витамина Е [7].
Ряд исследователей связывают прогерию с генетически обусловленной ошибкой в синтезе внутриклеточных белков. Так, показано, что эритроциты больных детей содержат повышенную термолабильную фракцию ферментов: глюкозо-6- фосфатдегидрогепазу и б-фосфоглюконатдегидрогепазу |6]. Другие работы не подтверждают эту концепцию [3].
Данные олене или детей с прогерией крайне малочисленны.
Имеются сообщения об успешном использовании рекомбинантного гормона роста, в результате чего было достигнуто увеличение скорости роста [4].
Патогенетически оправданными считаются терапия витамином Е для восполнения его дефицита (Лугез и МШап, 15974) и усиленное белковое питание.
Значительный интерес представляет единственное в литературе сообщение об аортокоронарном шунтировании и транслюминальной ангиопластике у 14-летней девочки с прогерией [5]. В 7-летнем возрасте она перенесла 2 эпизода трапзиторпой правосторонней гемиплегии. Ангиография выявила полную окклюзию внутренней сонной артерии слева. Первые Приступы стенокардии появились у нее в 7-летнем возрасте, а в 11 лет девочка перенесла инфаркт миокарда. В 14 лет, на фоне’ 20-30 эпизодов стенокардии в сутки, корона- роангио(рафия выявила 60-100% атеросклероз коронарных артерий. Через 2 нед после операции аортокоронарного шунтирования приступы стенокардии пообносились. При коро- пароаигиографии отмечалась 90% обструкция дистального анастомоза. В связи с этим у девочки произведена транслюминальная балонная катетеризация места стеноза, с положительным эффектом.
Приводим описание собственного клинического случая.
Боль пая Н., 3 лет 9 мес., поступила в детское отделение ЭНЦ РАМН с жалобами на отставание в росте и массе, сниженный аппетит, облысение, резкую головную боль.
Перенесенные заболевания: дисплазия тазобедренный суставов (в 1 мес жизни), двусторонний врожденный вывих бедер (диагностирован в 6 мес жизни), стоматит, легкая форма (в 3 года).
Аллергологический анамнез не отягощен.
Область сердца визуально не изменена. Тоны сердца ясные, ритмичные. Часота сердечных сокращений 104 удара в минуту, АД 80/50 мм рт.ст. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Зев чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена, селезенка не пальпируется. Стул регулярный. Дизурических расстройств нет. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Эндокринный статус: щитовидная железа не увеличена, симптомов нарушения функции нет. Симптомы гипокортицизма отсутствуют. Половой статус препубертатный: Ах 0, Р 0, Ма 0, Me 0.
Гормональное исследование мочи: свободный кортизол 1115,0 нмоль/л на 1 г креатинина (креатинин 0,24 г/л). Дс- гидроэпиандростерон-сульфат — следы.
Показатели гуморального аутоиммунитета: у больного ребенка не выявлено антител пи к тиреоглобулину человека, ни к микросомальному антигену тиреоцигов, ни к поверхностным антигенам клеток аденогипофиза и клеток коры надпочечников крысы.
Рентгенографическое исследование: на рентгенограмме черепа и кистей структура костей не изменена. Форма и размеры турецкого седла обычные. Сосудистый рисунок костей свода усилен. Дифференцирование скелета соответствует 12- 15 мес. Ногтевые фаланги деформированы, треугольной формы. На рентгенограмме стоп отмечается небольшое уплотнение стенок arteria dorsalis pedis.
Компьютерная томография головного мозга: на серии компьютерных томограмм изменения плотности мозговой ткани не выявлено. Желудочковая система не изменена. Хиазмальная цистерна расширена. Несколько расширена межполушарная щель. Данных, свидетельствующих об объемном процессе головного мозга, не выявлено.
ЭКГ: ЧСС 120 в минуту, ритм синусовый. Электроэнцефалограмма: на фоне умеренных диффузных изменений биоритмики с признаками диэнцефальной заинтересованности отмечаются признаки ирригации стволово-диэнцефальных структур с легким акцентом справа, в теменно-затылочной области. Эхоэнцефалограмма: эхо-пульсация неустойчиво усилена до 55%, смещения срединных структур нет, легкое расширение 111 желудочка (до 6 мм), вентрикулярный индекс умеренно выше нормы. Заключение: смещения срединных структур не выявлено. Расширение боковых желудочков.
Консультация окулиста: моторно-зрачковых нарушений не выявлено. Передний отрезок и среды без патологии. Глазное дно: диски бледно-розовые, сосуды умеренно расширены, полнокровны, извиты по всей протяженности сетчатки. Сетчатка на периферии разряжена, небольшие отеки. Заключение: повышение внутричерепного давления.
Консультация невропатолога: субкомпепсированпая гидроцефалия на фоне скудной церебральной симптоматики.
Консультация дерматолога: Alopecia totalis. Рекомендованы курсы лечения препаратами, улучшающими микроциркуляцию (трептал, троксевазип), поливитамины (Bj, В2, В(„ В15, А, Е); наружно — втирание с массажем головы геля актовегина, геля троксевазина, димексида, 01. Ricini.
Лечение рекомендовано проводить под контролем гликемии и суточной глюкозурии.
Помимо гормона роста, девочке назначено лечение, рекомендованное дерматологом, и полноценное белковое питание.
Таким образом, представленный материал, основанный на данных анамнеза, жалоб, результатах клинического обследования и лабораторно-инструментальных исследований, подтверждает наличие у ребенка классического синдрома Гетчинсона-Гилфорда (прогерии).