Чем обезболить диабетическую нейропатию

Диабетическая нейропатия и ангиопатия

Используйте навигацию по текущей странице

Диабетическая ангиопатия

Диабетическая ангиопатия делится на два основных типа: микроангиопатия (поражение мелких сосудов) и макроангиопатия (поражение крупных магистральных артерий), нередко бывает их сочетание.

Макроангиопатия развивается в сосудах сердца и нижних конечностей, являясь по сути злокачественным атеросклерозом их.

Диабетическая нейропатия

Диабетическая нейропатия является одним из видов повреждения нервов, которое может произойти, если поражаются сосуды нервных стволов. Диабетическая нейропатия чаще всего развивается в нервах ног и ступней.

В зависимости от пораженных нервов, симптомы диабетической нейропатии могут варьироваться от боли и онемения в конечностях до полной потери чувствительности стоп и кистей, с развитием повреждений и гнойных осложнений.

Диабетическая невропатия является очень распространенным осложнением сахарного диабета. Однако часто можно предотвратить диабетическую невропатию или замедлить ее прогрессирование с помощью строго контроля сахара в крови и здорового образа жизни.

Причины диабетической ангиопатии и нейропатии

Известно, что сахарный диабет вызывает гормональные и метаболитных нарушения, которые являются причиной отложения холестериновых бляшек и воспалительных измений в стенках сосудов, что приводит к развитию и клиническим проявлениям диабетической ангиопатии. Однако не все диабетики жалуются на проявления ангиопатии. Это осложнение диабета зависит не только от гормонального фона конкретного пациента, но и от его генетических особенностей.

У диабетиков с высоким артериальным давлением, курильщиков, злоупотребляющих алкоголем отмечаются более выраженные и злокачественные проявления диабетической ангиопатии.

Длительное воздействие высокого уровня сахара в крови может повредить тонкие нервные волокна, вызывая диабетическую нейропатию. Основной причиной поражения нервов при диабете считается микроангипатия сосудов, кровоснабжающих нервы. Их блокада при диабетической ангиопатии приводит дефициту кислорода и питальных веществ в нервной ткани и к гибели нервных волокон.

Виды диабетической ангиопатии

Диабетическая нефропатия развивается при поражении мелких артерий почек и приводит к нарушению их функции, вплоть до развития тяжелой почечной недостаточности. Диабетическая нефропатия проявляетя появлением белка в моче, тяжелой артериальной гипертензией, повышением уровня креатинина и мочевины в крови.

Диабетическая ретинопатия развивается при поражении артерий сетчатки глаз.Характеризуется изменением сосудов глазного дна, кровоизлияниями в сетчатку. Может привести к отслойке сетчатки и полной слепоте.

Ангиопатия нижних конечностей при сахарном диабете развивается через четыре стадии:

Виды диабетической нейропатии

Существует четыре основных вида диабетической нейропатии. Большинство развивается постепенно, поэтому можно не заметить это осложнение до появления серьезных проблем.

Периферическая полинейропатия

Периферическая нейропатия является наиболее распространенной формой диабетической нейропатии. Сначала развиваются проблемы с чувствительностью в ногах, затем признаки нейропатии могут проявиться и на руках. Симптомы периферической невропатии нередко усиливаются по ночам, и могут включать:

Вегетативная нейропатия

Вегетативная нервная система контролирует сердце, мочевой пузырь, легкие, желудок, кишечник, половые органы и глаза. Сахарный диабет может повлиять на нервы в любом из этих органов, что может вызвать:

Диабетическая амиотрофия

Диабетическая амиотрофия поражает крупные нервы конечностей, такие как бедренный и седалищный нерв. Другое название этого состояния проксимальная нейропатия, которая чаще развивается у пожилых людей с сахарным диабетом II типа.

Симптомы отмечаются, как правило, на одной стороне тела и включают в себя:

Мононейропатия

Мононейропатия подразумевает повреждение определенного нерва. Нерв может быть на лице, туловище или ноге. Мононейропатию, также называют очаговой нейропатией. Чаще всего встречаются у пожилых людей.

Хотя мононейропатия может вызвать сильную боль, но обычно не вызывает никаких долгосрочных проблем. Симптомы постепенно уменьшаются и исчезают самостоятельно через несколько недель или месяцев. Признаки и симптомы зависят от конкретного пораженного нерва и могут включать:

Диагностика нейропатии и ангиопатии

Диагноз диабетической нейропатии основывается на симптомах, анамнезе и клинических исследованиях. Во время осмотра врач может проверить вашу мышечную силу и тонус, сухожильные рефлексы и чувствительность к прикосновению, температуре и вибрации.

Дополнительные диагностические тесты:

Лечение диабетической ангиопатии

При выявлении объективных признаков поражения артерий (сужения, кальциноз) желательно постоянно принимать ангиопротекторы (Vessel Due F), антитромботические препараты (аспирин, плавикс), витамины.

Признаки выраженной ангиопатии, с нарушениями кровообращения в органах и конечностей должны стать поводом к активному хирургическому лечению. При поражении артерий голени, сердца и почек желательно восстановить кровообращение методами эндоваскулярной хирургии (ангиопластикой и стентированием). Это позволит предотвратить развитие тяжелых осложнений в виде гангрены, инфаркта миокарда, почечной недостаточности.

Диабетическая ангиопатия является очень опасной болезнью, которая может привести к летальному исходу. При появлении первых симптомов ангиопатии пациент с сахарным диабетом должен сразу же посетить опытного врача, специализирующегося на этой проблеме.

Источник

Принципы терапии диабетической нейропатии

Принципы терапии ДН (8)

Комплексная терапия диабетической нейропатии (6)

Ориентировочным показателем при лечении СД является уровень гликированного гемоглобина (HbA-1c), который должен быть менее 7% (8). Корреляция между уровнем сахара крови и течением ДН четко выявляется у пациентов с СД типа 1.

В настоящее время в качестве патогенетических средств лечения ДН доказана эффективность применения препаратов а-липоевой кислоты, нейротропных витаминов и их аналогов. Наиболее широкое применение получили препараты бенфотиамина и альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты (АЛК).

Метаболическая терапия диабетической нейропатии.

Терапия нейротропными витаминами.

Пиридоксин (В₆) – основной активатор белкового обмена, участвует в метаболизме аминокислот (пиридоксин служит кофактором более 100 ферментов), биосинтезе нейромедиаторов (дофамина, норадреналина, серотонина), препятствует накоплению токсического аммиака, угнетает образование конечных продуктов гликозилированных тканей, способствует регенерации миелиновых волокон. Принимая участие в синтезе катехоламинов, гистамина, ГАМК, пиридоксин обеспечивает синаптическую передачу и процессы торможения. Помимо нейротропного действия препарат обладает другими эффектами: антиагрегантным, индуцирующим процессы кроветворения и метаболизма жиров, улучшая показатели липидного обмена у больных СД (2). Препарат назначается внутримышечно в виде 1% или 5% раствора по 100-200 мг/сут, курс лечения состоит из 10-25 инъекций (6).

Нейро-В-форте содержит 100 мг тиамина гидрохлорида и 100 мг пиридоксина гидрохлорида; препарат принимают внутрь по 1 таблетке в день.

Цианкоболамин (В₁₂) активно участвует в синтезе белков, активизирует ресинтез миелина в нервном волокне, способствует восстановлению проведения нервных импульсов.Его нейротропное действие связано со способностью восстанавливать структуру миелиновой оболочки и уменьшать невропатические боли. Для коррекции нарушений обмена, возникающих при СД, важную роль играет анаболическая функция витамина В-12. Он стимулирует нуклеиновый обмен, принимает участие в углеводном, белковом и жировом обмене. Благодаря цианкобаламину происходит активация свертывающей системы (2).

В различных дозах и сочетаниях эти витамины входят в состав препаратов мильгамма и бенфогамма, в которых содержится жирорастворимый синтетический аналог тиамина – бенфотиамин, обладающий более высокой биодоступностью, его эффективность в 4 раза превосходит водорастворимую форму.

Мильгамма для инъекций (100 мг тиамина, 100 мг пиридоксина, 1000мкг цианкобаламина) вводится в/м ежедневно 5-10 дней, затем переходят на пероральный прием препарата в драже (100мг бенфотиамина и 100мг пиридоксина), по 1 драже 3 раза в сутки в течение 4-6 недель.

Бенфогамма содержит 150 мг бенфотиамина. Препарата принимают внутрь по 1-2 драже в день в течение 30-40 дней (4,6).

Препараты альфа-липоевой кислоты (АЛК). Механизм действия АЛК (эспа-липона, берлиприла, тиоктацида) связывают, прежде всего, с антиоксидантным действием. Противодействуя окислительному стрессу, АЛК усиливает кровоток в эндоневрии, снижая риск ишемического поражения нервной ткани и увеличивая скорость проведения импульсов по нерву (8). Лечение начинают с ежедневного внутривенного капельного медленного (60 капель в минуту) введения 600-1200 мг лекарственного средства, растворенного в 100-150 мл физиологического раствора. Продолжительность инфузионного курса терапии составляет 2-4 недели и определяется тяжестью клинических проявлений ДН. Далее переходят на прием препарата внутрь в суточной дозе 600 мг на протяжении 2-4 месяцев. При адекватном контроле СД достаточно двух курсов терапии препаратами альфа-липоевой кислоты.

Симптоматическое лечение болевого синдрома при ДН.

Периферические механизмы боли при ДН связаны с дегенерацией и атрофией аксонов, формированием патологической активности в участках демиелинизации, а также ишемией эндоневрия (8).

Антиконвульсанты также используются для лечения болевого синдрома при ДН: карбамазепин, клоназепам, вальпроаты, ламотриджин и габапентин. Эти противосудорожные препараты наиболее эффективны при острой и пароксизмальной боли. Но их назначение сопровождается рядом побочных эффектов. Препаратом выбора из данной группы для пациентов пожилого возраста является габапентин (нейронтин)(12).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) применяют короткими курсами, по 5-10 дней, их эффективность ограничена, а риск осложненных побочных эффектов достаточно высок.

Таблица 5.Симптоматическое лечение болевого синдрома при ДН (1,12)

Препарат

Дозировка

Побочные эффекты

Не назначают при автономной кардиопатии, аритмиях, сердечно-сосудистой недостаточности, глаукоме, ортостатической гипотензии

Сонливость, несистемное головокружение, атаксия, слабость.

Начальная доза- 100-200 мг на ночь.

Начальная доза – 25мг на ночь, эффективная доза-200-400 мг/сут.

Суточная доза- 10- 20 мг

Суточная доза – 20 мг

Внутрь 1-3 раза в сутки

Риск агранулоцитоза и побочных эффектов со стороны ЖКТ, функции печени и почек.

Эффективная доза–50-400 мг/сут

Эффективная доза – до 450 мг/сут

Наиболее оптимальной является апробированная схема терапии ДПН, предложенная К. Райнерсом и Г. Заксе в 2002 г:

1 ступень – Мильгамма по 1 драже 3 раза в сутки в течение 2-4 недель; далее по 1 драже

2 ступень – при неэффективности первой ступени к терапии добавляется Тиогамма

ежедневно по 600 мг инфузионно в течение 2 недель.

3 ступень – при тяжелых формах нейропатии необходим комбинированный прием

Мильгамма драже (1 драже 3 раза в сутки) и парентерального введения

Тиогамма по 600-1200 мг/сут на протяжении 2-4 недель.

Особенностью терапии диабетической радикулоплексопатии, в основе которой возможен аутоиммунный васкулит, является применение методов иммуносупрессии (кортикостероиды, иммуноглобулин или плазмаферез) (1,8).

Лечебное воздействие при ХВДП: длительная иммуномодулирующая терапия с использованием кортикостероидов, азатиаприна, плазмафереза и внутривенного иммуноглобулина (1).

Основным методом лечения диабетической амиотрофии является иммуносупрессивная терапия с использованием кортикостероидов или иммуноглобулина в высоких дозах (1).

Лечение диабетической энцефалопатии должно быть направлено прежде всего на коррекцию обменных нарушений. На ранних стадиях заболевания лечение весьма эффективно и когнитивный дефект потенциально обратим. Поскольку ДЭ часто носит характер смешанного, дисциркуляторно-метаболического типа, предпочтение отдается комплексной терапии.

Комплексная терапия включает: ноотропные (пирацетам, мемотропил), пептидергические ( церебролизин, семакс), глутаматергические (мемантин) препараты, нейропротекторы (танакан, глиатилин), антиоксиданты (препараты альфа-липоевой кислоты, янтарной кислоты), гемангиокорректоры(антиагреганты), антидепрессанты (СИОЗС).

Пирацетам эффективно способствует нормализации когнитивных функций и памяти, редукции остаточных явлений неврологического дефекта, психопатологической и депрессивной симптоматики, устранению нарушений вегетативной регуляции, астенизации, инсомнии. Препарат назначают в дозе 1,2-4,8 г/сут в течение нескольких месяцев.

Мемотропил оказывает позитивное влияние на память, концентрацию внимания и другие интеллектуальные функции головного мозга, а также эмоциональное состояние больных с ДЭ. Максимальные клинический эффект выявлен у пациентов, принимавших препарат в дозе 2400 мг/сут, продолжительность лечения должна быть не менее 2 месяцев.

Мемантин (Полматин) – антагонист NMDA- рецепторов(модулятор глутаматных рецепторов) применяют по схеме: по 5мг ежедневно в первую неделю, по 10мг (в 2 приема) вторую неделю, затем по 15-20 мг ( в 2 приема) в течение нескольких месяцев.

Галантамин (реминил)-селективный ингибитор ацетилхолинестеразы-принимают в дозе 8 мг в сутки (в 2 приема) и в тяжелых случаях до 24 мг/сут. Противопоказания: хроническая почечная и печеночная недостаточность, бронхиальная астма, язвенная болезнь.

Глиатилин (холина альфасцерат) – холиномиметик центрального действия- назначается при снижении памяти в виде внутримышечных инъекций по 4 мл ежедневно в течение 2-3 недель, затем внутрь 0,8 г утром и 0,4 г днем в течение нескольких месяцев.

Проноран (пирибедил)- агонист дофаминовых рецепторов и блокатор пресинаптических альфа-2-адренорецепторов используется при легких когнитивных нарушениях сосудистой мозговой недостаточности, он повышает концентрацию внимания, уменьшает головокружение и шум в ушах, астенические и депрессивные расстройства, препарат применяют в дозе 50 мг/сут в течение нескольких месяцев.

При наличии когнитивных нарушений у больных с сахаром диабетом и артериальной гипертензией может быть использован натуральный поливалентный церебропротектор танакан в дозе 120 – 160 мг в сутки (в 3 приема), курс лечения в среднем составляет 3 месяца.

Актовегин – олигопептидный препарат, содержащий производные нуклеиновых кислот, микроэлементы, олигосахара. Основой фармакологического действия является позитивное влияние на клеточный метаболизм, микроциркуляцию и трофику тканей организма; доказана его эффективность при когнитивных нарушениях. Препарат назначается при ДЭП по 400-800 мг (10 – 20 мл) внутривенно капельно ежедневно в течение 10-14 дней (или 200 мг внутримышечно 15-30 дней), затем по 1-2 таблетки 3 раза в день (суточная доза 600-1200 мг) не менее 3 недель (до 2-х месяцев). Противопоказания: сердечная недостаточность II-III ст., отек легких, олигурия, сахарный диабет (15 ).

Среди средств, которые могут неблагоприятно отразиться на когнитивных способностях пациента с ДЭ, следует указать:

Коррекция метаболических нарушений при ДЭ

А. Нарушения липидного обмена способствуют развитию атеросклеротической и смешанной форм ДЭ. Высокий уровень холестерина плазмы крови является самым значимым фактором риска развития атеросклероза и его ишемических осложнений. В последнее время показаны «плейотропные» эффекты статинов (ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы), которые позволяют приостановить процесс атерогенеза; восстановить нарушенную функцию эндотелия; понизить агрегацию тромбоцитов и тромбообразования:

Б.Гипогликемическая терапия.

Гипергликемия ухудшает последствия церебральной гипоксии/ишемии, это объясняет тяжелый прогноз сосудистых заболеваний головного мозга у больных сахарным диабетом.

В. Антиоксидантная терапия

Сочетание гиперхолестеринемии с активацией процессов перикисного окисления липидов требует обязательного назначения антиоксидантов, так как в этом случае уменьшается атерогенность липидов. Большинство антиоксидантов обладает поливалентным действием: антиоксидантным, нейропротекторным, ноотропным и вазоактивным эффектом.

Янтарная кислота влияет на транспорт медиаторных аминокислот, нормализует содержание гистамина и серотонина, усиливает микроциркуляцию в тканях мозга, не оказывая влияния на уровень артериального давления и показатели работы сердца.

Цитофлавин – комбинированный препарат, содержащий янтарную кислоту, рибоксин, никотинамид, рибофлавин, применяется внутривенно капельно по 10 мл на 200 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы 1 раз в день в течение 15-20 дней.

ЛИТЕРАТУРА

Клинический протокол «Диагностика и лечение пациентов с заболеваниями нервной системы»

Источник

Фармакотерапия болевого синдрома при диабетической полиневропатии

Диабетическая полиневропатия (ДПН) является частым осложнением сахарного диабета. ДПН может быть острой и хронической, симметричной и асимметричной, асимптомной или болевой. Хроническая дистальная симметричная сенсорная и сенсомоторная

Диабетическая полиневропатия (ДПН) является частым осложнением сахарного диабета. ДПН может быть острой и хронической, симметричной и асимметричной, асимптомной или болевой. Хроническая дистальная симметричная сенсорная и сенсомоторная полиневропатии — это самые частые варианты ДПН. Именно эти формы чаще всего сопровождаются болевым синдромом, который по данным большинства авторов встречается в 20–50% случаев [1, 3–6]. Боль при ДПН — это самый распространенный вариант нейропатического типа боли, который имеет свои клинические отличия и подходы к терапии [1–9]. Несмотря на то, что нормогликемия считается главным условием предотвращения развития полиневропатии, это задача не всегда легко выполнима, и заболевание, как правило, имеет прогредиентное течение. Терапия боли, обусловленной диабетическим поражением периферической нервной системы, является трудной задачей. К сожалению, практикующими врачами нередко допускаются серьезные ошибки в выборе лекарственного препарата, схемы его назначения, подборе необходимой дозы. Тем не менее, в последние годы достигнут определенный прогресс в понимании механизмов развития нейропатического болевого синдрома и появились новые возможности его эффективной терапии.

Патофизиология

Гипергликемия, обусловленная сахарным диабетом, вызывает такие метаболические нарушения, как внутриклеточное аккумулирование сорбитола, избыточное гликирование белков, оксидативный стресс, которые существенно нарушают структуру и функции нейронов [3–7]. Оксидативный стресс способствует повреждению эндотелиальных клеток, лежащих в основе мембраны эндоневральных сосудов, что приводит к микроваскулярной дисфункции. Развивающаяся в итоге гипоксия и ишемия еще в большей степени активируют процессы поражения нервов. Существенным механизмом формирования ДПН является дефицит нейротрофических факторов, снижающий способности пораженного нерва к регенерации. В патогенезе ДПН определенную роль играет активация протеинкиназы С и блокирование оксида азота (NO), основного регулятора расслабления сосудистой стенки, что способствует развитию микроангиопатии. Также обсуждается роль иммунных комплексов и аутоиммунных нарушений.

Появление боли при ДПН обусловлено поражением тонких сенсорных волокон, ответственных за болевую чувствительность. При этом ведущими механизмами являются периферическая и центральная сенситизация, генерация импульсов из эктопических очагов пораженных нервов, избыточная экспрессия натриевых каналов периферических нейронов и др. [1, 3, 8, 9].

Клиническая картина

Болевой синдром при ДПН чаще всего развивается у больных с дистальной симметричной сенсомоторной полиневропатией. Типичными жалобами являются покалывание и онемение в стопах и голенях, усиливающиеся в ночное время. В то же время у больных могут возникать резкие, стреляющие, ланцинирующие, пульсирующие и жгучие боли. У части пациентов отмечаются аллодиния и гиперестезия. Все вышеописанные расстройства относят к позитивным сенсорным симптомам нейропатической боли. К негативным симптомам относят болевую и температурную гипестезию, которые в начальных стадиях заболевания представлены умеренно в дистальных отделах, но по мере прогрессирования распространяются проксимально и могут вовлекать и руки. Сухожильные рефлексы, как правило, снижены, а мышечная слабость ограничивается мышцами стопы.

Реже боли могут возникать при диабетической асимметричной невропатии, обусловленной васкулитическим процессом в эпиневрии. Эта форма ДПН развивается у пожилых лиц с умеренным или неустановленным диабетом. Боль часто начинается в пояснице или в области тазобедренного сустава и распространяется вниз по ноге с одной стороны. При этом отмечается слабость и похудание мышц бедра, таза на той же стороне. Восстановление, как правило, хорошее, но не всегда полное.

Диабетическая тораколюмбальная радикулопатия, возникающая вследствие поражения нервных корешков, характеризуется болями в плечевом поясе с одной или двух сторон, в сочетании с кожной гиперестезией и гипестезией в области пораженных корешков. Эта форма ДПН чаще встречается у пожилых пациентов с большим стажем сахарного диабета и, как правило, имеет тенденцию к медленному восстановлению функций.

При грубых нарушениях глюкозы в крови (кетоацидозе) может развиться острая болевая невропатия, проявляющаяся сильными жгучими болями и снижением веса. Очень выражены аллодиния и гипералгезия, при минимальном сенсорном и моторном дефиците. Восстановление коррелирует с прибавкой в весе и коррекцией гликемии.

Фармакотерапия

Фармакотерапия ДПН предусматривает два направления. Восстановление пораженных нервов, профилактика новых нарушений (патогенетическая терапия) и уменьшение выраженности болевого синдрома (симптоматическая терапия). В первом случае используются альфа-липоевая кислота, бенфотиамин, факторы роста нервов, ингибиторы альдозоредуктазы, ингибиторы протеинкиназы С, Ацетил-L-карнитин, сосудистая терапия [3–5]. Это направление терапии является очень важным и во многом предопределяет прогноз, в том числе и в отношении болевого синдрома. Однако это лечение проводится длительными курсами и не всегда сопровождается быстрым очевидным клиническим улучшением. В то же время даже при негрубой полиневропатии могут иметь место выраженные боли, которые очень часто являются ведущим фактором в снижении качества жизни пациентов, приводя к нарушениям сна, депрессии, тревоге и социальной дезадаптации. Именно поэтому параллельно с патогенетической терапией важно проводить своевременную терапию нейропатического болевого синдрома. Разумеется, что при любой патогенетической и/или симптоматической терапии ДПН обязательным условием является контроль уровня гликемии и лечение, направленное на компенсацию диабета.

Для уменьшения боли при ДПН используются различные нелекарственные методы лечения (хирургическая декомпрессия малоберцового нерва, лазерная терапия, акупунктура, магнитотерапия, биологическая обратная связь, чрескожная электронейростимуляция). Однако их эффективность остается пока недоказанной. Наиболее доказательными являются работы по лекарственной терапии. В данной статье мы специально рассматриваем вопросы фармакотерапии нейропатического болевого синдрома при ДПН.

Прежде всего, следует особо подчеркнуть, что простые анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты в лечении болей при ДПН не являются эффективными и не рекомендуются [1, 6, 8, 9]. Это связано с тем, что главными механизмами боли при ДПН являются не процессы воспаления, а многоуровневые изменения в соматосенсорной нервной системе. К сожалению, в мире более 60% больных с нейропатической болью ошибочно получают эти препараты, что недопустимо и чрезвычайно опасно при длительном применении (осложнения со стороны ЖКТ, печени и крови).

Основными группами препаратов для лечения нейропатической боли при ДПН являются: антидепрессанты, антиконвульсанты, опиоиды и местные анестетики.

Антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты (ТЦА)

ТЦА блокируют обратный захват норадреналина и серотонина в пресинаптических нейронах, что способствует активизации нисходящих антиболевых влияний и тормозит прохождение болевой афферентации. При ДПН проведены исследования по эффективности амитриптилина, нортрипитилина, дезипрамина и имипрамина [10, 11]. Среди них наиболее эффективным оказался амитриптилин в дозировках от 25 до 150 мг/сут. Лечение рекомендуется начинать с низкой дозы (10 мг/сут) и постепенно титровать ее на повышение. Однако, помимо блокирования обратного захвата норадреналина и серотонина, ТЦА в разной степени блокируют постсинаптические мускариновые, холинэргические, альфа1-адренергические и гистаминовые рецепторы. Это сопровождается рядом нежелательных эффектов: сухость во рту, синусовая тахикардия, запор, задержка мочи, спутанность сознания, нарушение памяти, седативный эффект, сонливость, головокружение, ортостатическая гипотензия. В то же время некоторые пациенты с нейропатической болью часто страдают расстройством сна, поэтому седативный эффект, который вызывают многие ТЦА, может в ряде случаев расцениваться как дополнительная польза, а не как побочный эффект. Тем не менее, ТЦА следует применять с осторожностью у пациентов с сердечной патологией, глаукомой, задержкой мочи или вегетативными нарушениями. ТЦА могут вызывать нарушение равновесия и когнитивные расстройства у пациентов преклонного возраста. Так как ТЦА метаболизируются при участии ферментов системы цитохрома Р-450, они могут вступать во взаимодействие с другими препаратами, которые также метаболизируются этими ферментами.

Ингибиторы обратного захвата серотонина

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) имеют по сравнению с ТЦА более благоприятный профиль переносимости. Однако испытания, проводимые на пациентах с нейропатической болью при ДПН (флуоксетин, пароксетин), демонстрируют лишь ограниченную эффективность, и поэтому эта группа антидепрессантов для лечения боли при ДПН практически не используется [8, 9, 12].

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

К этой группе препаратов относятся венлафаксин и дулоксетин. Их эффективность основана на активации нисходящих серотонинергических и норадренергических проводящих путей, подавляющих боль в центральной нервной системе. В нескольких клинических испытаниях венлафаксин обеспечивал достоверное уменьшение боли по сравнению с плацебо у больных с болевой ДПН [13–16]. Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, бессонница, сухость во рту, сонливость, головокружение, запор, потливость, нервозность, астения и нарушение эякуляции. Эффективность дулоксетина для лечения болей при ДПН была продемонстрирована в крупных контрольных исследованиях [17–21]. Показано, что дулоксетин при курсовом лечении 12 недель в дозе 60 мг два раза в сутки или 120 мг 1 раз в сутки является эффективным и безопасным препаратом. Помимо снижения выраженности боли в течение дня, прием препарата также приводит к уменьшению ночных болей и улучшению качества жизни. Эффективность дулоксетина в наибольшей степени связана с прямыми эффектами этого препарата и не зависит от возраста, пола, типа сахарного диабета и длительности диабетической нейропатии. Другими преимуществами лечения дулоксетином являются однократный прием, простота титрования дозы, хорошая переносимость и сердечно-сосудистая безопасность. Непрямой метаанализ эффективности дулоксетина в сравнении с габапентином и прегабалином показал, что он сопоставим по эффективности и безопасности с этими препаратами [32].

Антиконвульсанты

Эффективность антиконвульсантов первого поколения в лечении нейропатической боли обусловлена блокированием натриевых каналов и ингибированием эктопической активности в пресинаптических сенсорных нейронах. Два исследования карбамазепина при болевой форме ДПН показали его эффективность в 63% и 70% случаев соответственно, однако при этом отмечались нежелательные побочные явления (головокружение, диарея, когнитивные расстройства) [22, 23]. Фенитоин в двух исследованиях показал эффективность у 74% пациентов, но при этом также были отмечены побочные эффекты: гиперплазия десен, атаксия, сонливость [24]. В другом исследовании у 52 пациентов с болевым синдромом при ДПН применялся вальпроат (200 мг 3 раза в день). Более чем половина больных отмечали улучшение [25]. В целом применение противосудорожных препаратов первого поколения не рассматривается как терапия первой линии из-за связанных с их применением побочных эффектов.

Наиболее крупные плацебо-контролируемые, рандомизированные клинические исследования продемонстрировали высокую анальгетическую эффективность антиконвульсантов второго поколения: габапентина и прегабалина [26–31]. Механизм действия габапентина и прегабалина основан на связывании с альфа-2-дельта-субъединицей потенциал-зависимых кальциевых каналов периферических сенсорных нейронов. Это приводит к снижению входа кальция в пресинаптический нейрон, в результате чего уменьшается высвобождение главных медиаторов боли (глутамата, норадреналина и субстанции Р) перевозбужденными нейронами, что сопровождается редукцией болевого синдрома. Оба препарата обладают хорошей переносимостью и высокой эффективностью, наблюдаемой уже на первой неделе лечения. Наиболее частыми побочными эффектами являются головокружение (21,1%) и сонливость (16,1%).

Габапентин следует начинать с 300 мг/cут и титровать далее до целевой суточной дозы, равной 1800 мг. При необходимости ее можно увеличить до 3600 мг/сут. Прегабалин, в отличие от габапентина, обладает линейной фармакокинетикой, поэтому назначается в стартовой дозе 150 мг/сут в два приема, c возможным увеличением через 7-дневный интервал до 300 мг/сут. Максимальная доза составляет 600 мг/сут.

Опыт использования других антиконвульсантов второго поколения топирамата и ламотриджина по количеству проведенных испытаний и пациентов весьма ограничен [33–35]. В настоящее время разработан новый антиконвульсант для лечения диабетической нейропатии — лакозамид, который обеспечивает селективную медленную инактивацию калиевых каналов, что выгодно отличает его от других антиконвульсантов. В проведенных исследованиях лакозамид в дозе 200–600 мг/сут снижает болевой синдром при ДПН [36–37]. В России лакозамид пока не зарегистрирован.

Опиоиды

Опиоиды издавна применяются для лечения умеренной или сильной боли. Они ценятся за их болеутоляющие свойства, но препараты этого класса вызывают в организме и другие эффекты. Опиоиды действуют на систему дыхания, сердечную деятельность, желудочно-кишечный тракт и мочевыводящую систему, вызывая потенциально опасные побочные эффекты. Обезболивание с помощью опиоидов также связано с проблемами толерантности к лекарственным препаратам и развития физической зависимости, а также с психологическими побочными эффектами. Именно поэтому они не нашли широкого применения в лечении болевой формы ДПН.

Трамадол — препарат, обладающий низкой аффинностью к опиоидным мю-рецепторам и одновременно являющийся ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина. Механизм его действия имеет некоторое сходство с ТЦА, а по некоторым аспектам — с агонистами опиоидных рецепторов. В двух рандомизированных контролируемых испытаниях трамадол в дозе до 400 мг/сут значительно уменьшал боль и повышал социальную и физическую активность [38, 39]. В открытом исследовании трамадол был эффективным в поддержании анальгетического эффекта на протяжении 6 месяцев исследования. При этом хорошую толерантность продемонстрировали 72% больных, а 11,3% пациентов прекратили прием из-за побочных реакций [40]. Многие исследователи отмечают, что вероятность злоупотребления трамадолом намного ниже, чем для опиоидов. Трамадол вызывает такие побочные эффекты, как головокружение, тошнота, запор, сонливость и ортостатическая гипотензия. Для снижения вероятности развития побочных эффектов и наркотической зависимости применение трамадола следует начинать с низких доз (50 мг один или два раза в день) и затем титровать каждые 3–7 дней до максимальной дозы 100 мг 4 раза в день (для пациентов преклонного возраста максимальная суточная доза составляет 300 мг).

Трамадол также входит в состав комбинированного препарата Залдиар, содержащего в одной таблетке трамадол 37,5 мг и парацетамол 325 мг. Такая комбинация является привлекательной для лечения по нескольким причинам. Во-первых, эффект наступает быстрее (за счет парацетамола) и держится дольше (за счет трамадола). Во-вторых, доза трамадола при курсовом лечении может быть снижена, при повышении обезболивающего эффекта вследствие потенцирующего действия двух лекарственных компонентов. В-третьих, как известно, у парацетамола, наряду с известными свойствами, выявлены новые механизмы действия (опосредованное влияние на канабиноидные рецепторы), играющие существенную роль в контроле боли [41].
В проведенных клинических исследованиях показано, что сочетание трамадола и парацетамола дает достоверно больший эффект при лечении боли, чем эти компоненты в отдельности, и что трамадол/парацетамол сокращают время наступления анальгезии и улучшают переносимость по сравнению с трамадолом в отдельности. Недавно опубликованы результаты двойного плацебо-контролируемого исследования, в котором была продемонстрирована высокая эффективность комбинированного анальгетика трамадол/парацетамол в лечении боли при ДПН на протяжении 66 дней терапии [42].
Проведенное нами исследование показало высокую эффективность короткого курса лечения боли при ДПН препаратом Залдиар [2]. Особо следует подчеркнуть, что положительные сдвиги отмечались уже со второго и третьего дня терапии. В большинстве случаев суточная доза составляла 2–3 таблетки в сутки, на фоне которых отмечалось существенное уменьшение проявлений нейропатического болевого синдрома. Следует отметить хорошую переносимость Залдиара и отсутствие побочных явлений, что опровергает миф о неблагоприятном профиле безопасности трамадола.

Местные анестетики

Пластыри и гели с 5% содержанием лидокаина являются продуктами местно-анестезирующего действия. Считается, что действие лидокаина основано на блокировании движения натриевых ионов через клеточную мембрану нейронов. Это стабилизирует клеточную мембрану и предотвращает распространение потенциала действия и соответственно уменьшает боль. Клиническая эффективность пластин с лидокаином показана в нескольких открытых исследованиях [43–45]. Одновременно можно накладывать до 4 пластин на область боли. В проведенных исследованиях длительность лечения составила 4–5 недель. Среди побочных реакций чаще наблюдаются жжение и эритема на месте аппликации.

Капсаицин — местный анестетик, который получают из стручков красного жгучего перца или перца чили. Считается, что механизм действия капсаицина основан на истощении субстанции Р из окончаний периферических чувствительных нервов. В некоторых странах применение капсаицина показано для лечения невралгий, таких как постгерпетическая невралгия или болевая форма диабетической нейропатии. Капсаицин отпускается без рецепта в форме различных лосьонов, кремов, гелей и шариковых аппликаторов, содержащих активное вещество в концентрации 0,025%, 0,050% или 0,075%. Обычно наносится четыре раза в день на всю болезненную область. В лечении боли при ДПН в одном исследовании показано снижение боли на 40% на протяжении 8 недель лечения [46]. Следует отметить, что часто боль усиливается при первом нанесении капсаицина. Жжение, краснота и покалывание в месте нанесения являются наиболее частыми побочными эффектами капсаицина.

Токсин ботулизма

В недавнем пилотном двойном слепом перекрестном исследовании показана эффективность токсина ботулизма типа А в лечении боли у 18 больных с ДПН [47]. Боли уменьшались достоверно, начиная с первой недели после инъекции на протяжении 12 недель наблюдения. У 44% больных снижение боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) было более чем на 3 балла. Также наблюдалось улучшение сна, начиная с 4 недели после инъекции. Антиболевой эффект токсина ботулизма связывают со способностью препарата тормозить афферентную ноцицептивную активность в периферических сенсорных нервных волокнах.

Глицерил тринитрат

Глицерил тринитрат, традиционно используемый как вазодилятатор при стенокардии, существенно облегчает боль, связанную с диабетической невропатией. Это показано
в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, где оценивали эффективность применения спрея с глицерил тринитратом у 48 пациентов с болевой диабетической невропатией [48]. Двадцать четыре пациента в исследуемой группе применяли местно спрей с глицерил тринитратом на ногах во время сна в течение четырех недель, в то время как другие 24 использовали спрей, содержащий плацебо. Глицерил тринитрат хорошо переносился, и только один пациент был исключен из исследования вследствие неблагоприятных побочных эффектов. Положительный эффект исследователи связывают с вазодилятацией, происходящей благодаря оксиду азота, производной глицерил тринитрата. Хорошие результаты были получены при применении этого спрея в сочетании с вальпроевой кислотой [49].

Заключение

Таким образом, опираясь на критерии доказательной медицины, в качестве препаратов первого ряда для лечения болевого синдрома при ДПН можно рекомендовать габапентин или прегабалин. К препаратам второго ряда можно отнести антидепрессанты (дулоксетин, амитриптилин) и трамадол. Практический опыт показывает, что в ряде случаев целесообразна «рациональная полифармакотерапия»: одновременное применение препаратов из разных групп, что может позволить достичь максимального снижения боли с минимальным риском побочных реакций. В этом плане наиболее приемлемой нам представляется комбинация из следующих препаратов: антиконвульсант (габапентин или прегабалин), антидепрессант (дулоксетин, венлафаксин или амитриптилин) и трамадол. При этом лечение следует начинать одним препаратом и далее, в зависимости от результатов, принимать решение о целесообразности добавления второго препарата и т. д.

Источник